妊娠期肝內膽汁淤積癥治療進展

徐瑋瑋楊璐

妊娠期肝內膽汁淤積癥治療進展

徐瑋瑋①楊璐②

妊娠期肝內膽汁淤積癥是孕婦特有的一種疾病，目前病因不明。對孕婦一般無不良影響，對胎兒有一定的危害，可引起早產﹑胎兒窘迫﹑羊水胎糞污染﹑死胎等。尚無特效藥治療，主要是以減輕孕婦癥狀，改善新生兒預后為主。本文主要對藥物的治療做一下闡述。

妊娠期肝內膽汁淤積癥； 危害； 藥物治療

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy， ICP）顧名思義是發生在妊娠期，是妊娠期婦女特有的疾病，也稱為產科膽汁淤積癥（Obstetric Cholestasis），一般發生于妊娠中晚期，多見于28周以后，極少數也可發生在妊娠早期。其主要特征是肝功能生化指標異常，伴或不伴皮膚瘙癢﹑黃疸。一般患者預后良好，但對圍生兒有一定的危害，主要危害有導致早產﹑胎兒窘迫﹑羊水胎糞污染﹑死胎等[1-2]。致使圍生期剖宮產率大大增高。目前該病的病因尚不明確，針對病因治療較困難，主要是以減輕孕婦癥狀，改善新生兒預后為主，其有效藥物及治療手段正處在研究階段。

1 病因

只有明確了病因才能針對病因進行有效治療，但目前對病因的研究還在探索階段，可能存在如下方面的因素：（1）激素：目前學者比較公認的是與性激素有關，臨床上很多表現均提示雌激素過高可能是誘發ICP的病因。有研究發現孕激素和雌激素的部分代謝產物能夠抑制膽鹽輸出泵的轉運功能，從而導致膽汁酸蓄積并產生毒性[3]。口服避孕藥史的孕婦再次妊娠時ICP復發率比一般孕婦高得多[4]。（2）遺傳因素：ICP有復發性及家族傾向性，其妊娠時復發率高達50%～60%，家族中常在母女﹑姐妹間發病。有研究表明ICP與多個基因有關。Savander等[5]通過對69 例ICP患者進行家族分析，對比有家族史和無家族史患者的臨床特征，發現16%的ICP 患者家族結構顯示顯性遺傳特征。（3）種族及環境因素：在我國南方和北方發病率有明顯不同，世界各國的ICP發生率也有很大差異。有報道顯示，部分地區ICP發生率可高達13%[6]。還可能與微量元素，免疫因素，瘦素及甲狀腺素等有關。另有報道，丙型肝炎也是ICP發病的高危因素[7]。

2 臨床表現

瘙癢常是ICP患者的首發和主要癥狀，多在妊娠晚期28～32周出現，也有妊娠早期就出現瘙癢者，可早至12周左右。瘙癢程度不一，初起為手掌心﹑腳掌心，逐漸加劇而延及四肢﹑軀干，以夜間為重，同時伴有皮膚燒灼感，部分患者無法入睡而需終止妊娠，甚至會出現抑郁癥而出現自殺。但瘙癢癥狀與病情不成正比，產后癥狀右迅速消失[8]，多在分娩后1～2 d消失，少數1周左右消失，再次妊娠可復發。瘙癢的原因可能是膽汁淤積，膽鹽刺激感覺神經末梢所致。

黃疸多在瘙癢發生后的10 d左右出現，發生率15%～60%，一般程度較輕，有時僅表現為鞏膜輕度黃染，極少數患者可以出現全身皮膚黃染，分娩后3～5 d內消失，極少數可持續至產后1個月。同樣黃疸程度與病情不成正比。

極少數患者可發生食欲不振﹑惡心﹑乏力，脂肪瀉，失眠等癥狀，可能是由于脂溶性物質吸收障礙引起，部分患者在出現鞏膜黃染前可因高膽紅素血癥而出現尿色變深。少數患者可有尿道灼熱感，還可能發生尿路感染。

3 ICP的治療

3.1 一般治療 （1）生活規律，注意休息。充足的睡眠是非常重要的。不要熬夜，每天定時休息，保持充足睡眠，不宜過于勞累，避免做劇烈運動，盡量減少做家務活。囑患者左側臥位休息，改善子宮胎盤血供。（2）適量運動，增強抵抗力。孕婦不可以長時間靜坐或久站，要經常在戶外散步，有計劃安排好護理活動，多聽聽輕松的音樂。間歇小流量吸氧，1～2次/d，30 min/次，可增加胎盤血供。（3）提高孕期檢查質量。定期做產前檢查，每次檢查，都為孕婦測血壓，體重及尿常規﹑血常規，一旦孕婦出現皮膚瘙癢，立即測血中膽汁酸，轉氨酶及膽紅素水平。血清膽汁酸與病情程度密切相關[9-10]。并做好相關記錄。（4）合理飲食，控制總能量，增加營養，給予低脂肪﹑充足蛋白質﹑孕婦多吃粗纖維食物，多吃新鮮蔬菜﹑水果，補充各種維生素及微量元素，禁食辛辣刺激性食物及蛋白含量高的食物，盡量只吃植物油。（5）避免搔抓加重皮膚損傷。床單﹑被褥要勤洗曬，指導孕婦選擇寬松﹑舒適透氣性及吸水性良好的純棉內衣，保持皮膚清潔，養成良好的衛生習慣，禁用過熱和過冷的水沐浴，也不可使用堿性肥皂擦洗。

3.2 心理治療 醫生，護士要經常與孕婦溝通交流，耐心聽取患者的訴說，及時了解她們的心理狀況，根據不同患者的心理特點進行相應的心理疏導。多鼓勵患者，多給她們信心，用最親近的人陪護，用親情和耐心輔以藥物治療。ICP孕婦及家屬常擔心胎兒發育是否正常，以及瘙癢致睡眠質量差，會產生焦慮﹑恐懼﹑緊張，甚至自殺等心理問題。我們應做好孕婦及家屬的健康宣教工作，耐心介紹病情及預后，既要引起患者對疾病的重視，又要注意緩解患者的焦慮。幫助其正確認識和對待ICP，減輕自責和自卑的心理，使其積極配合治療，在健康愉悅的心情中度過孕期直至分娩。

3.3 藥物治療

3.3.1 熊去氧膽酸（UDCA） 是一種親水﹑非細胞毒性二羥膽酸，于1992年由Palma等[11]首先報道用于治療ICP，經過多年的臨床驗證為治療ICP的一線推薦藥物。但多數學者建議25周后使用安全性較好。UDCA的作用機制有：拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒性作用，保護細胞和細胞膜；能競爭性地抑制毒性內源性膽酸在回腸的吸收，促進肝內膽管的分泌作用，防止膽汁淤積，降低血清膽紅素；減少因拮抗膽汁酸所誘發的肝細胞凋亡；抑制肝細胞線粒體膜的滲透通透性，增加其主動轉運的能力[12]，糾正內源性膽鹽的腸肝循環紊亂，可以抑制腸道對疏水性膽酸的重吸收，大大降低血清膽汁酸。減輕胎盤絨毛膽汁淤積狀態，有效改善胎兒環境從而延長胎齡[13]。目前尚未見公開發表的有關UDCA對胎兒不良反應的報道，UDCA的商品名為優思弗，常用治療劑量是15 mg/（kg·d），分3次口服，重癥者如果沒有明顯副作用可加大劑量至每天1.5～2.0 g[14]。

3.3.2 S-腺苷蛋氨酸（SAMe） 是一種天然分子，在人體所有組織和體液中都存在，參與了轉甲基和轉硫基的作用，參與了體內重要生化反應，主要在肝臟內通過使質膜磷脂甲基化而調節肝臟細胞膜的流動性，加速滅活雌激素的代謝產物，并且通過轉硫基作用促進解毒過程中硫化產物的合成，有助于減輕肝內膽汁淤積狀態并使受損肝細胞功能恢復[15]。Freeza等[16]首先用SAMe（商品名：思美泰）進行單盲安慰劑對照的臨床試驗治療ICP，發現該藥能顯著減輕瘙癢，降低血清結合膽紅素﹑膽酸和轉氨酶水平。思美泰的主要成分為腺苷蛋氨酸，它是肝臟代謝過程中產生的一個重要的中間產物，作為甲基供體和生理性巰基化合物的前體參與體內重要的代謝反應，該藥主要通過甲基化對雌激素代謝物起滅活作用，克服轉硫基反應障礙，刺激膜磷脂生存而恢復生物膜的流動性，使膽汁分泌和流動增強；通過調節Na+-K+-ATP酶的活性，增加膜的通透性，防止雌激素升高引起的膽汁淤積，保護雌激素敏感者的肝臟；促進了內源性解毒過程中硫基的合成。生成谷胱甘肽﹑胱氨酸等活性物質，增強肝臟的解毒能力，改善膽汁淤積所引起的肝損傷[17]。王濤等研究認為SAMe治療ICP可降低剖宮產率﹑延長孕周﹑增加新生兒體重，但對改善胎兒宮內缺氧并無優勢，已成為治療ICP的首選藥物。常規用法為靜脈滴注每天1 g，療程12～14 d，以后口服500 mg，每天2次，口服時建議在二餐之間吸收效果更佳，因其治療效果不如UDCA顯著，一般與UDCA聯合用藥。對重癥患者，推薦使用靜脈滴注每日2 g的治療方案。

3.3.3 地塞米松 是糖皮質類激素，能通過胎盤減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，降低雌激素水平，減輕膽汁淤積，最大作用是可以促進胎肺的成熟，避免早產兒發生呼吸窘迫綜合征，必要時可人為早產，還可以緩解及消除瘙癢癥狀；解除小血管痙攣，從而降低周圍血管阻力，加強心肌收縮力，改善母體循環，非特異性降低膽紅素，因其副作用較多，可增加胎盤功能不全，可誘發感染或加重感染，可增加死胎的發生率。所以現主要應用在妊娠34周后，或在1周內可能出現早產的ICP患者。推薦用量為6 mg，肌內注射，每12小時1次，共4次，口服也極易自消化道吸收，口服1天0.75～6 mg，分2～4次服用。

3.3.4 考來烯胺 考來烯胺可阻斷膽酸的腸肝循環，降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度，改善瘙癢癥狀，但影響脂溶性維生素A﹑D﹑K及脂肪的吸收，劑量過大時腹或胃部不適，時常會引起脂肪瀉，使凝血酶原時間延長，易發生產后出血和新生兒顱內出血，目前已不推薦使用。還可產生一定程度的骨質疏松或骨軟化。考來烯胺和熊去氧膽酸可以腸內結合，從而阻礙吸收，影響療效，故不可與熊去氧膽酸聯合用藥。

3.3.5 肝素 是一種抗凝劑，是一種氨基葡聚糖的多聚體，帶有強負電荷，能干擾凝血過程的許多環節，在體內外都有很強的抗凝血作用。可與體內細胞因子﹑激素等生物大分子可逆性結合，減弱這些生物大分子的生物活性，阻止其與肝細胞結合，加速代謝與排泄。同時肝素的抗凝作用可改善孕婦血液高凝狀態，有效疏通胎盤絨毛微循環，改善胎盤血供[18-19]。因ICP可能是由胚胎細胞進入母體的慢性移植物抗宿主反應所造成的免疫性疾病，肝素可能對這種致病因素有封閉或阻斷作用，其帶有的負電荷極易吸附式地與免疫物質結合，從而阻斷抗原抗體反應。肝素包含未分段肝素和低分子肝素兩種，低分子肝素的特點與肝素一樣，都是葡萄糖胺和糖醛酸雙糖單位鏈組成的葡糖胺聚糖，是由不同相對分子質量硫酸糖胺聚糖組成的混合物，具有半衰期長，生物利用度高，有效性和安全性均優于普通肝素等優點而應用較多，但治療ICP的研究還處于起步階段，有待進一步明確治療機制。

3.3.6 易善復 易善復可使受損的肝功能和酶活力恢復正常，其有效成分為多烯磷脂膽堿，以完整的分子與肝細胞膜及細胞器相結合，可分泌入膽汁，將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式，促進膽汁分泌。調節肝臟的能量平衡，穩定膽汁。易善復和思美泰兩者的作用機制不同，功能互補，聯合應用可增強療效，易善復口服給藥極易在腸道內吸收，通過多種途徑阻斷膽汁淤積對肝臟的損傷，從而達到治療ICP的目的。因本品含有苯甲醇，故不作為一線用藥。

3.3.7 能量合劑 含輔酶A50 U﹑三磷酸腺苷（ATP）20 mg及胰島素4 U。靜脈滴注能量合劑和葡萄糖，維生素C可保護肝臟﹑改善肝功能﹑促進糖代謝，有助于病變器官功能的改善，加速蛋白質合成﹑增加膽汁酸代謝過程中部分酶活性﹑活化丙酮酸氧化酶類，促使膽汁自毛細血管中排出及加快膽汁酸轉化，從而緩解瘙癢癥狀，延長胎齡，降低胎兒宮內窘迫發生率，但不宜空腹使用。

3.3.8 中藥治療 中成藥丹參注射液是中藥丹參的制劑，活血通經﹑排膿生肌，近年來被廣泛用于治療冠心病等疾病，并取得較好的療效。其具有擴張冠狀動脈，解除小動脈痙攣，抑制血小板聚集，降低血漿黏度，加速紅細胞流速的作用，對糖尿病也有一定的治療效果。從而有利于改善微循環和預防血栓的形成。治療慢性肝臟疾病方面具有良好的降低轉氨酶﹑膽紅素及迅速促進肝細胞再生﹑炎癥消退﹑壞死組織吸收等作用。國內外現已有丹參運用于ICP治療的報道，其可增加胎盤血流量，改善因胎盤缺血而引起的胎兒缺氧，改善胎兒宮內窒息。劉小莉等采用中藥顆粒劑（主要成分：生川斷﹑炒黃芩﹑炒白術﹑徐長卿﹑生地黃﹑金錢草﹑垂盆草﹑白蘚皮﹑茵陳）治療ICP，在改善癥狀臨床癥狀及肝功能上收到較好的效果。另外還有一些中藥合劑如涼肝解毒湯，清肝健脾ICP方，清肝退黃飲等對治療ICP也有效果。

目前對ICP的治療仍無特效藥，對ICP多采取聯合治療。臨床治療以緩解患者瘙癢癥狀，改善肝功能，降低由于高膽酸血癥所引起的胎兒窘迫﹑死胎及預防產后出血為主要原則[20]。因此ICP早發現﹑早診斷﹑早治療，密切監護并適時終止妊娠尤為重要[21-22]。臨床上經常會出現過度治療，而輕度ICP是可觀察至妊娠足月，在密切監護下行陰道試產的[23]。隨著醫學的發展ICP的治療將會不斷完善。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.045

2014-02-20） （本文編輯：王宇）

①湖北省黃岡市第二人民醫院 湖北 黃岡 435300

②湖北省咸寧市中心醫院

徐瑋瑋