聯苯乙酸的新合成工藝研究

謝文娜，周蘭姜，黃宏偉，郭孟萍

(宜春學院 化學與生物工程學院 配位催化研究所，江西 宜春 336000)

口服非甾體抗炎藥有諸多不良反應，常見的有胃腸不適、惡心、嘔吐，嚴重時可誘發潰瘍、心血管疾病以及肝腎毒性［1］。聯苯乙酸作為一種優良的非甾體抗炎藥被外用于治療各種疼痛如肌肉痛、關節炎［2］，可有效地避免口服帶來的不良反應。隨著人口老齡化的加劇，國內外市場對該藥的需求越來越大。聯苯乙酸同時也是合成聯苯乙酸乙酯、聯苯乙酰吡啶［3］和有機錫類聯苯乙酸酯［4］的原料。因此，開發前景很好。

聯苯乙酸的合成方法［5-9］大都具有原料昂貴、反應步驟多、對環境不友好等缺點。近年來，用偶聯反應［10-16］合成聯苯乙酸的研究越來越多，Hiyama 反應［14］、Negeshi 反應［15］、Suzuki 反應［16］等都曾用于聯苯乙酸的合成，尤其是Suzuki 偶聯反應應用最多［10-13］。Suzuki 偶聯反應對底物適用性廣、反應條件溫和、副產物少且易于處理［16］，但是，用于合成聯苯乙酸的反應大多采用活性較高的對溴苯乙酸為原料［10-13］，該物質價格較貴，對于價格便宜，活性較低的為原料的反應尚未見文獻報道。

本文以簡單水溶性鈀配合物 trans-PdCl2-(NH2CH2COOH)2為催化劑，采用價廉易得的對氯苯乙酸為起始原料，考察了溫度、時間、堿、催化劑和物料比等因素對兩步反應的影響，確定了合成聯苯乙酸較為理想的工藝條件。合成路線如下:

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

對氯苯乙酮、苯硼酸、升華硫、嗎啉、TBAB、KOH、NaOH、三乙胺均為分析純。

DF-101S 集熱式恒加熱磁力攪拌器;GZX-9076MBE 數顯鼓風干燥箱;SHZ-D(III)循環水式真空泵;X-4 數字顯示顯微熔點測定儀;RE52-98 型旋轉蒸發儀;WRA-2S 型熔點儀;Bruker Avance III(400 MHz)型核磁共振儀。

1.2 催化劑的合成

催化劑的合成參照本課題組報道的合成方法［17］:取甘氨酸10.2 mmol 與氯化鈀5.0 mmol 置于盛有30 mL 無水乙醇的反應容器中并加入5.0 mL 冰醋酸，室溫攪拌24 h，溶液中析出亮黃色粉末狀固體，停止反應，濾出沉淀并用冷的無水乙醇沖洗沉淀數次，再將所得沉淀放進真空干燥器中干燥，稱重0.93 g，收率57%。該化合物呈亮黃色，不溶于乙醇、乙醚、氯仿、二甲亞砜等有機溶劑，易溶于水中，空氣中穩定，元素分析，C4H10N2O4PdCl2，實測值(計算值)，%:C 14.90(14.67);H 3.10(3.07);N 8.56(8.55)。ESI-MS(m/z):326.8［M +1］。合成路線如下:

1.3 聯苯乙酮的制備

將對氯苯乙酮(1 mmol)、苯硼酸(1.2 mmol)、催化 劑(0. 01 mmol)、KOH(2 mmol)和TBAB(1 mmol)加入到10 mL 反應瓶中，接著向反應瓶中加入4 mL 純水。將反應瓶置于100 ℃油浴中反應6 h。反應完畢后，將反應液冷卻至室溫，過濾，沉淀經干燥后用乙酸乙酯溶解，加活性炭5 min 后過濾，濾液經旋轉蒸發儀脫除溶劑后得到聯苯乙酮粗品。收率96.3%，純度98.4%，熔點120 ～123 ℃(文獻值［18］120 ～121 ℃)。

1.4 聯苯乙酸的制備

將聯苯乙酮(1 mmol)、升華硫(2 mmol)、三乙胺(2 mmol)、嗎啉(1 mL)置于25 mL 三口瓶中，110 ℃下反應5 h，向反應液中加入25% NaOH(0.8 mL)和70%乙醇(2 mL)，皂化反應4 h。反應畢，將反應液冷卻過濾，用水洗滌濾渣數次，濾液用NaOH 調至pH=9，加入活性炭脫色5 min，抽濾，所得濾液用稀鹽酸調至pH =1 ～2，抽濾，干燥得聯苯乙酸粗品，經水重結晶后再用乙酸乙酯重結晶得聯苯乙酸純品，收率74.3%，純度＞95.0%(HPLC)，熔點161 ～163 ℃(文 獻 值［3］:163 ～165 ℃)，1H NMR (400 MHz，CDCl3)，δ:7. 56 ～7.59(m，4H)，7.42 ～7. 45(m，2H)，7. 33 ～7. 37(m，3H)，3.70(S，2H)，11. 85(brs，1H);13C NMR:40. 6，127.1，127.3，127. 4，128. 8，129. 8，132.3，140. 4，140.7，177.2。

2 結果與討論

2.1 考察影響Suzuki 偶聯反應的因素

2.1.1 堿對反應的影響 反應中各物質的量之比為n(對氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)∶n(催化劑)=1 ∶1. 2 ∶1 ∶2 ∶0. 01，加入4 mL 水，在100 ℃下反應6 h，考察了5 種堿對反應的影響，結果見表1。

表1 堿對反應的影響Table 1 The influence of base on the Suzuki cross-coupling reaction

由表1 可知，三乙胺和磷酸二氫鉀的加入，反應不能進行;K2CO3的加入能使反應得到中等收率;而NaOH 和KOH 兩種堿能顯著促進反應的進行，獲得較高的收率，且隨著金屬陽離子半徑的增大，偶聯產率增高，KOH 的加入，產率達到96.3%，因此，選定KOH 作為該反應的最佳堿性條件。

2.1.2 溫度對反應的影響 反應中各物質的量之比為n(對氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)∶n(催化劑)=1∶1.2∶1∶2∶0.01，加入4 mL 水，空氣中加熱反應6 h，考察了不同溫度下產物的收率，結果見圖1。

圖1 溫度對反應的影響Fig.1 The influence of temperature on the Suzuki cross-coupling reaction

由圖1 可知，當溫度在40 ～100 ℃時，收率隨溫度的升高而提高，當溫度繼續升高到120 ℃時，收率反而下降，主要原因是溶劑水的量減少，反應物混合不充分。因此最佳溫度是100 ℃。

2.1.3 時間對反應的影響 反應中各物質的量之比為n(對氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)∶n(催化劑)=1∶1.2∶1∶2∶0.01，加入4 mL 水，在100 ℃下反應，考察了反應時間對產物收率的影響，結果見圖2。

圖2 時間對反應的影響Fig.2 The influence of time on the Suzuki cross-coupling reaction

由圖2 可知，總體來看，產物收率隨時間的延長而增加，當時間延長至6 h 以后，產率未見明顯增加，因此最佳反應時間是6 h。

2.1.4 催化劑的量對反應的影響 反應中各物質的量之比為n(對氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(堿)=1∶1.2∶1∶2，加入4 mL 水，在100 ℃下反應6 h，考察了催化劑的用量對反應的影響，結果見圖3。

圖3 催化劑的量對反應的影響Fig.3 The influence of the amount of catalyst on the Suzuki cross-coupling reaction

由圖3 可知，當催化劑的量在0.01 mmol 時，催化效果最佳。

2.2 考察影響Willgerodt-Kindler 反應的影響因素

2.2.1 堿對反應的影響 反應中各物質的量之比為n(聯苯乙酮)∶n(升華硫)∶n(堿)=1∶2∶2，加入嗎啉1 mL，110 ℃下反應5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應4 h，考察了9 種堿對反應的影響，結果見表2。

表2 不同的堿對反應的影響Table 2 The influence of base on the Willgerodt-Kindler reaction

由表2 可知，Na2S·9H2O 與三乙胺對反應的促進作用較大，其它堿的使用，只能得到中等偏下的收率，因此，選用三乙胺為此反應的最佳堿。

2.2.2 堿的量對反應的影響 取聯苯乙酮1 mmol，升華硫2 mmol，一定量三乙胺，加入嗎啉1 mL，110 ℃下反應5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應4 h，考察了三乙胺的加入量對反應的影響，結果見圖4。

圖4 堿的量對反應的影響Fig.4 The influence of the amount of base on the Willgerodt-Kindler reaction

由圖4 可知，當堿的量在2 mmol 時，反應收率最高;隨著堿的量繼續增加，反應收率逐漸下降，故參與反應的堿的最佳量為2 mmol。

2.2.3 溫度對反應的影響 反應中各物質的量之比為n(聯苯乙酮)∶n(升華硫)∶n(堿)=1∶2∶2，加入嗎啉1 mL，反應5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應4 h，考察了不同反應溫度下產物的收率情況，結果見圖5。

圖5 溫度對反應的影響Fig.5 The influence of the temperature on the Willgerodt-Kindler reaction

由圖5 可知，隨著溫度的升高，反應收率逐漸增加，在110 ℃時反應收率達到最大值;當溫度繼續增加，反應收率沒有明顯變化，因此，反應的最佳溫度為110 ℃。

2.2.4 硫的量對反應的影響 取聯苯乙酮1 mmol，一定量升華硫，三乙胺2 mmol，加入嗎啉1 mL，110 ℃下反應5 h，再加入氫氧化鈉和乙醇水解反應4 h，考察了當硫的量在1 ～5 mmol 時，反應的收率變化，結果見圖6。

圖6 硫的量對反應的影響Fig.6 The influence of the amount of sulfur on the Willgerodt-Kindler reaction

由圖6 可知，當硫的量在2 ～4 mmol 時，反應收率變化不大，當增大到5 mmol 時，反應收率驟然下降，由此可見，最佳量應為2 mmol。

3 結論

(1)通過考察多種因素對反應的影響，確定了合成聯苯乙酸的最佳工藝條件。Suzuki 反應:反應中各物質的量之比為n(對氯苯乙酮)∶n(苯硼酸)∶n(TBAB)∶n(KOH)∶n(催化劑)=1∶1.2 ∶1∶2∶0.01;在純水中，100 ℃下經反應6 h 合成聯苯乙酮。Willgerodt-Kindler 反應:聯苯乙酮(1 mmol)、升華硫(2 mmol)、三乙胺(2 mmol)、嗎啉(1 mL)，110 ℃下反應5 h 再經NaOH 水解，鹽酸酸化得聯苯乙酸。

(2)本工藝以價廉易得的對氯苯乙酮為原料，大大降低了生產成本;所用催化劑合成簡單，對潮氣和空氣穩定，便于操作，水溶性好，能在純水溶劑中催化聯苯乙酮的高效合成，是工業上理想的環境友好綠色合成工藝。

(3)Willgerodt-Kindler 反應一步選用三乙胺為堿，在優化了物料比以及溫度之后，確定了最佳反應條件。

(4)綜合兩步反應，此工藝具有原料價廉易得、操作簡便、對環境友好、產率高的優點，有望用于工業化生產。

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