胰激肽原酶治療糖尿病腎病療效的系統評價

陳曉正，陳曦，何健敏

(韶關市鐵路醫院內二科，廣東韶關512023)

·循證醫學·

胰激肽原酶治療糖尿病腎病療效的系統評價

陳曉正，陳曦，何健敏

(韶關市鐵路醫院內二科，廣東韶關512023)

目的評價胰激肽原酶治療糖尿病腎病的療效。方法通過檢索近二十年PubMed、Science Direct、EBSCO Host、EMbase、The Cochrane Library、中國學術期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫，對納入研究的方法學進行評價。研究者對納入文獻的質量進行嚴格評價和資料提取，使用Review manager 5.0軟件對符合質量標準的RCTs行系統評價。結果12個RCT共納入762例患者，其中治療組389例，對照組373例，系統評價結果顯示，相比于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、前列地爾，采用胰激肽原酶治療糖尿病腎病，更能顯著降低尿白蛋白排泄率，從而緩解糖尿病腎病的病理進程。結論胰激肽原酶可顯著提升治療糖尿病腎病的療效，值得推廣。

胰激肽原酶；糖尿病腎病；尿白蛋白排泄率

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，DN可累及腎小球、腎血管直至腎間質，所致腎臟損害呈進行性加重[1]，若不積極處理將迅速引發慢性腎功能衰竭，是糖尿病患者死亡的主要原因。據2008年的調查結果顯示，在20歲以上的成人中糖尿病的患病率為9.7%[2]。因此有效控制DN的發病和進展是當前內分泌醫師所面臨的重要課題。目前DN的治療以控制血糖、血壓為基礎，緩解腎臟損傷，保護殘余腎功能，延緩腎臟病變進程。但目前尚未見特效治療方式能逆轉DN所引起的腎功能損害[3]。DN主要病理改變特征為腎小球基底膜增厚、系膜細胞增生、腎小球毛細血管硬化等微血管病變，從而引起腎小球微循環障礙[4]，因此激肽系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在DN病理進程中具有重要作用。胰激肽原酶(Kininogenase)通過激活激肽系統，擴張腎小球動脈壁和毛細血管，可顯著改善微循環[5]，使腎臟毛細血管功能得以恢復，從而抑制系膜細胞增殖、基底膜的增厚，延緩DN的進展。隨著該藥逐漸應用于臨床，產生一系列相關研究，對其具體療效產生了一定爭論，且缺少循證醫學依據。

系統評價作為循證醫學的最高級別依據，能夠有效整合多項相似研究成果，達到增大樣本總量、降低隨機誤差、避免假陰性或假陽性結果的成效[6]，從而進一步精確主要效應結果，對于臨床工作具有重要指導意義。本文將參照Cochrane體系，對胰激肽原酶應用于DN的療效進行系統評價，以期進一步明確其具體差異性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索系統評價作為對文獻的二次評價，其檢索不夠全面則可造成數據偏倚、語種偏倚、查找偏倚等結果[7]。本研究經由兩名研究員進行文獻檢索、評估、篩選、資料提取，然后交叉核對，如有分歧則協商解決，若難以達成一致，則與第三方商討決定。為提高檢索覆蓋率，對于局部篇幅不全面的文獻輔以手工檢索、請求原文傳遞、文本追溯等方式。檢索策略：①檢索英文數據庫：PubMed、Science Direct、EBSCO Host、EMbase、The Cochrane Library；中文數據庫：中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(CECDB)、維普中文科技期刊全文數據庫(CQVIP)；②檢索年限：1993年01月01日至2013年01月01日；③檢索關鍵詞：英文為“Diabetic nephropathy”、“Kininogenase”；中文為“胰激肽原酶”、“胰激肽原酶”；以“Randomized quasi-randomized controlled trials”或“隨機分組對照試驗”縮小檢索范圍；所有關鍵詞之間以“And”或“和”連接；④檢索對象限定為“Adult”或“成年”。

1.2 文獻納入標準①以論著形式發表，治療DN的隨機分組對照臨床試驗(RCT)；②治療組使用胰激肽原酶，對照組為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinⅡreceptor antagonist，ARB)、血管緊張素轉化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、前列地爾；③對DN的診斷標準相同[8]；④治療組和對照組的樣本量明確；⑤論文明確注明了發表的時間、地點；⑥論文的研究類型、研究方法、研究人群均相同。

1.3 文獻排除標準①排除“綜述”、“述評”、“非隨機分組的對照研究”、“會議報道”、“短篇病例報道”等論文；②根據改良版Jadad量表，排除低質量文獻(Jadad≤2)；③排除僅有摘要而無全文、內含信息量過少的文獻；④排除未明確注明發表地點、作者單位、研究方向的文獻；⑤排除未明確交代隨訪及療程時間的文獻；⑥排除治療組病例數偏低(n≤10)的報道；⑦排除涵蓋以下患者的研究報道：終末期腎衰竭、急性腎損傷、糖尿病以外其他原因所致慢性腎損傷、合并嚴重肝臟疾患、合并嚴重凝血功能障礙、惡性腫瘤。

1.4 質量評定根據Cochrane Handbook for Systematic Reviews評價手冊推薦的方法學質量評價標準[9]對納入RCTs的質量進行評估，具體內容包括：①采用何種隨機分配方法，方法是否得當；②是否采用盲法，對哪些患者實施了盲法；③是否進行分配隱藏；④是否存在數據缺失及失訪，是否采用意向性分析(ITT)原則處理；⑤結論數據的完整性及檢驗數據的穩健性；⑥結局指標的基線情況是否可比；⑦是否選擇性報告研究結果。若完全滿足上述7項標準，說明該RCT存在偏倚的風險較小，評為A級；滿足3～6項上述標準說明發生偏倚的風險為中度，評為B級；滿足質量標準低于2項說明發生偏倚的風險較高，評為C級。

1.5 資料提取篩選、核實所有RCTs后提取下述指標：①文獻題目、第一作者、發表年限等基本資料；②研究設計、方法學質量指標；③研究對象的基線情況；④失訪人數、失訪處理；⑤相關干預措施、隨訪時限、結局指標；⑥連續性指標的均數、標準差，二分類指標的百分比。

1.6 統計學方法將數據提取后經進一步核對整理，使用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.0軟件進行系統評價。首先采用χ2檢驗測算各組研究的異質性，若各研究間不具有異質性(P＞0.10，I2＜50%)，則采用PetoMantel-Haenszel固定效應模型；若異質性顯著(P≤0.10，I2≥50%)，則采用Dersimonian-Laird隨機效應模型去除異質性，并探尋異質性原因。若P＜0.10且無法判斷異質性來源導致無法合并，則采用描述性分析，必要時行亞組分析，乃至于最終放棄系統評價。采用相對危險度(RR)及其95%可信區間(95%CI)表示二分類資料；采用權重均數差值(WMD)及其95%CI表示單位相同的連續變量資料；采用標準化均數差值(SMD)及其95%CI表示單位不同的連續變量資料。根據整合后的結果繪制森林圖，以顯示各項研究結論及其特征。以二分類資料RR對數值(LogRR)為橫坐標，以RR對數值標準誤的倒數1/SE(LogRR)為縱坐標繪制漏斗圖，使用Stata 11.0軟件的Egger線性回歸模型檢驗漏斗圖的散點分布是否對稱，從而評估結果是否存在偏倚。再采用失效安全數進一步驗證是否存在發表偏倚，并對結果進行穩定性分析。

2 結果

2.1 納入研究的流程依照上述檢索策略，本文初檢得到相關文獻179篇，其中137篇外文文獻，42篇中文文獻；按照文獻納入、排除標準剔除其來源及質量低劣、創新性欠缺的文獻，納入112篇文獻；再經由閱讀摘要初步篩除描述性研究及病例對照設計納入37篇文獻；最后通過閱讀全文以全面評價RCTs質量，再度篩除其中非隨機對照、欠缺明確對照組的文獻，最終納入12篇文獻作為本次系統評價的RCT[10-21]，其中外文文獻10篇、中文文獻2篇。文獻檢索與篩選納入流程見圖1，RCTs明細情況詳見表1。

圖1 文獻檢索與篩選納入流程

2.2 納入研究的基本特征經由方法學質量評價，本次納入12篇RCT，有6篇[10-11,13-14,17,19]提及ITT分析，有4篇[12,15,17-18]詳細描述了分配隱匿、隨機分組的方法和過程，結局評價指標存在一定變異性。但整體可信度尚可(依從性、基線相似性較好)，研究方法基本相似，治療組和對照組之間基線可比(P＞0.05)，方法學質量為中等，文獻最終質量評分均為B級，具體評價指標和結果見表2。再根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估法則衡量所納入的RCT，可見12篇文獻均存在不同程度的偏倚，詳見圖2、圖3。

2.3 納入研究的基本內容納入12篇RCT中治療組與對照組的患者在年齡、既往史、收縮壓等方面差異無統計學意義。均就兩組患者經治療后尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rates，UAER)進行了比較：①6篇RCT[10-12,15,17,20]以ARB為對照組；②3篇RCT[14,16,21]以ACEI為對照組；③3篇RCT[13,18-19]以前列地爾為對照組。

圖2 12篇RCT的研究偏倚風險百分圖

表1 納入研究的一般情況

表1 納入研究的一般情況

表2 納入研究的質量評價

圖3 12篇RCT的研究偏倚風險總結圖

2.3.1 胰激肽原酶與ARB的療效比較6篇RCT[10-12,15,17,20]對兩組患者經治療后UAER含量進行了報道。系統評價顯示，納入的研究不存在異質性(P=0.94，I2=0%)，遂使用固定效應模型進行系統評價，合并效應值RR為-16.98，95%CI∈(-32.60，-1.37)，結果顯示兩組患者差異具有統計學意義，即相比ARB治療，使用胰激肽原酶可顯著降低DN患者UAER含量，從而緩解癥狀、延緩病情進展。對其漏斗圖分析結果顯示：除一點外，其余各點基本呈倒置漏斗狀分布，表明發表偏倚較小，進一步說明本次系統評價受發表偏倚的影響較小，結論可靠，見圖4、圖5。

圖4 森林圖[P=0.94、I2=0%、RR=-16.98、95%CI∈(-32.60,-1.37)]

圖5 漏斗圖

根據公式N=K[(Z2-1.6452)]/1.645 2計算本研究的失效安全數，P取0.05水平，其中K表示需要合并的研究個數，Z表示合并效應統計檢驗的Z值，其結果為4.33。表明尚需要4篇以上的陰性研究結果加入才能逆轉本次研究的結果，進一步說明了本次研究存在發表偏倚的可能性尚可，對研究結果的影響較小。再將合并研究的隨機效應模型及固定效應模型互換，并未發現不同效應模型的結果發生逆轉，表明本次系統評價結果穩定性良好。

2.3.2 胰激肽原酶與ACEI的療效比較3篇RCT[14,16,21]對兩組患者經治療后UAER含量進行了報道。系統評價顯示，納入的研究不存在異質性(P= 0.16，I2=46%)，遂使用固定效應模型進行系統評價，合并效應值RR為-44.99，95%CI∈(-70.00，-19.98)，結果顯示兩組患者的差異具有統計意義，即相比ACEI治療，使用胰激肽原酶可顯著降低DN患者UAER含量，從而緩解癥狀、延緩病情進展。對其漏斗圖分析結果顯示：各點基本呈倒置漏斗狀分布，表明發表偏倚較小，進一步說明本次系統評價受發表偏倚的影響較小，結論可靠，見圖6、圖7。

圖6 森林圖[P=0.16、I2=46%、RR=-44.99、95%CI∈(-70.00,-19.98)]

圖7 漏斗圖

根據公式N=K[(Z2-1.6452)]/1.6452計算本研究的失效安全數，P取0.05水平，其中K表示需要合并的研究個數，Z表示合并效應統計檢驗的Z值，其結果為6.97。表明需要近7篇陰性研究結果加入才能逆轉本次研究的結果，進一步說明了本次研究存在發表偏倚的可能性尚可，對研究結果的影響較小。再將合并研究的隨機效應模型及固定效應模型互換，并未發現不同效應模型的結果發生逆轉，表明本次系統評價結果穩定性良好。

2.3.3 胰激肽原酶與前列地爾的療效比較3篇RCT[13,18-19]對兩組患者經治療后UAER含量進行了報道。系統評價顯示，納入的研究不存在異質性(P= 0.74，I2=0%)，遂使用固定效應模型進行系統評價，合并效應值RR為-16.97，95%CI∈(-34.45，0.51)，結果顯示兩組患者的差異具有統計意義，即相比前列地爾治療，使用胰激肽原酶可顯著降低DN患者UAER含量，從而緩解癥狀、延緩病情進展。對其漏斗圖分析結果顯示：各點基本呈倒置漏斗狀分布，表明發表偏倚較小，進一步說明本次系統評價受發表偏倚的影響較小，結論可靠，見圖8、圖9。

圖8 森林圖[P=0.74、I2=0%、RR=-16.97、95%CI∈(-34.45,0.51)]

圖9 漏斗圖

根據公式N=K[(Z2-1.6452)]/1.645 2計算本研究的失效安全數，P取0.05水平，其中K表示需要合并的研究個數，Z表示合并效應統計檢驗的Z值，其結果為2.69。表明需要至少2篇陰性研究結果加入才能逆轉本次研究的結果，進一步說明了本次研究存在發表偏倚的可能性尚可，對研究結果的影響較小。再將合并研究的隨機效應模型及固定效應模型互換，并未發現不同效應模型的結果發生逆轉，表明本次系統評價結果穩定性良好。

2.3.4 納入研究中發生不良反應的報道2篇RCT[13,17]報道患者出現肝功能損傷：其中Lei等[13]為3例(治療組1例+對照組2例)、Pó?niak等[17]為5例患者(治療組3例+對照組2例)；Vío等[19]報道治療組3例患者出現乏力、頭昏癥狀，對照組1例患者并發腰骶部疼痛；Yu等[20]報道治療組1例患者出現牙齦出血、1例患者引起頑固性高磷血癥伴甲狀旁腺素異常，具體機理有待進一步探討。

3 討論

胰激肽原酶是從豬胰腺組織中提取具有舒張血管作用的循環系統酶，在體內作用于激肽原釋放出激肽，從而產生相應藥理作用：①舒張微小動脈和毛細血管，改善微循環[22]；②激活磷酸脂酶A2，促使腎髓質分泌前列腺素E2[22]，抑制氧化應激[14]，增加血流量；③促進前列環素(PGI2)分泌，抑制血栓素(TXA2)生成，避免血小板過度聚集[23]，降低血黏度，預防血栓形成，避免加重腎臟微循環損害。

本研究通過綜合既往文獻對胰激肽原酶治療DN的療效做了進一步分析，基于本文納入的12篇RCT，其結果為：①采用胰激肽原酶治療DN，較ARB可顯著降低患者UAER含量；②采用胰激肽原酶治療DN，較ACEI可顯著降低患者UAER含量；③采用胰激肽原酶治療DN，較前列地爾可顯著降低患者UAER含量。分析其原因可能為：①胰激肽原酶通過擴張腎臟出球小動脈改善局部循環血流[15]，降低出入球小動脈之間的壓力差，緩解腎小球內壓[19]，從而顯著降低腎小球基底膜通透性[17]，減緩腎小球的損害；②胰激肽原酶通過降低TXA2/PGI2比例，從而阻斷TXA2-血栓形成-TXA2的惡性循環鏈條，糾正腎臟的微循環失衡[21]。

基于本文納入的12篇RCT，其局限性為：①根據改良版Jadad量表，1篇納入的RCT[21]質量相對欠佳，6篇RCT[10-11,13-14,17,19]提及ITT分析，4篇RCT[12,15,17-18]詳細描述了分配隱匿。由于本研究療程長、涉及長期隨訪，難以做到患者及干預者的雙盲，故納入RCT均為評價者單盲。綜合上述因素，系統評價結果可能存在少許選擇&測量偏移；②納入研究的樣本量相對較少，12篇RCT共納入762例患者，故代表性相對較差，致系統評價結果的推廣受到限制；③未進行費用-效益分析；④納入RCT缺少對DN患者遠期預后進行長期隨訪；⑤納入RCT并未就胰激肽原酶與其他藥物聯合治療DN的療效做深入分析，而通過本次研究證實，胰激肽原酶與ARB類藥物聯用具有良好的互補性，其聯用與單藥的療效對比需要在今后研究中進一步完善。

系統評價能克服單個RCT研究樣本量偏小、結果變異大等缺陷，在資料一致性的前提下，通過綜合同類研究，應用循證醫學對大量單項研究結果進行統計分析，評價其合并效應量，使結果更客觀，從而得出全面、量化的理論依據。但系統評價并非真正意義的療效試驗性研究，不能取代大規模、多中心的隨機分組對照試驗，只是對現有RCTs的系統整合、定量分析的結果，隨著新的研究證據出現，其結論必然不斷加以更新。再者，限于作者自身循證醫學水平有限，文獻檢索及篩選的全面精確性尚有所欠缺，故而在后續研究中應繼續追蹤國內外相關的臨床研究，嚴格遵守循證醫學的理論，使研究結果更加客觀可靠，以期進一步指導臨床。

綜上所述，受納入RCTs所限，本次系統評價結論尚需更多高質量研究以進一步充分驗證其預后，但胰激肽原酶治療DN的療效顯著，得到充分肯定，值得廣泛推廣。

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Clinical efficacy of Kininogenase in the treatment of diabetic nephropathy:a systematic evaluation.

CHEN Xiao-zheng,CHEN Xi,HE Jian-min.Department of Internal Medicine,Shaoguan Railway Hospital,Shaoguan 512023, Guangdong,CHINA

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of Kininogenase in the treatment of diabetic nephropathy.MethodsThe methodology were evaluated based on references in the recent 20 years from PubMed,Science Direct,EBSCO Host,EMBASE,The Cochrane Library,CNKI,CECDB CQVIP.The researchers performed rigorous evaluation on the quality of the included studies and extracted data.The Review Manager 5.0 Software was used to evaluate the qualified randomized controlled trials(RCTs).ResultsTwelve RCTs were included,involving 762 patients(389 cases of the treatment group and 373 cases of the control group).Compared to angiotensinⅡreceptor antagonist(ARB),angiotensin converting enzyme inhibitors(ACEI),alprostadil,kininogenase can significantly reduce the urinary albumin excretion rate in the treatment of diabetic nephropathy,thus alleviating the pathological process of diabetic nephropathy.ConclusionKininogenase has significant curative effect in the treatment of diabetic nephropathy and is worthy of promotion.

Kininogenase;Diabetic nephropathy;Urinary albumin excretion rate

R587.2

A

1003—6350（2014）01—0119—07

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.01.0047

2013-06-02)

陳曉正。E-mail：gdsgcxz@163.com