超敏C反應(yīng)蛋白與維吾爾族老年單純收縮期高血壓患者血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性

劉忠玉，李 辰，黃 榕，周亞麗，張艷君，趙宗峰

超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是白細胞介素6(IL-6)誘導(dǎo)肝臟合成的急性時相蛋白，hs-CRP通過引起內(nèi)皮功能損傷、促進動脈硬化等形式，在心腦血管疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，是心腦血管疾病的獨立危險因素［1－4］。近年來研究［5－6］表明，老年原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)患者的血清hs-CRP水平明顯升高，提示hs-CRP與老年EH的發(fā)病密切相關(guān)。內(nèi)皮細胞功能障礙和動脈硬化被認為是老年單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension，ISH)的重要發(fā)病機制，但hs-CRP與維吾爾族老年ISH內(nèi)皮細胞功能及動脈硬化之間的關(guān)系鮮有報道。既往研究［7］證實，血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(flow-mediated endothelium-dependent vasodilation function，F(xiàn)MD)、內(nèi)皮素 1(endothelin-1，ET-1)及一氧化氮(nitric oxide，NO)是反映血管內(nèi)皮功能的重要指標，而頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral pulse wave conduction velocity，cfPWV)則是反映動脈硬化的敏感指標。該研究擬以維吾爾族老年ISH為研究對象，探討hs-CRP與FMD、cfPWV、ET-1及NO之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對象與分組 連續(xù)收集2011年7月～2012年7月入住新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院干部保健二科治療的維吾爾族老年ISH患者100例作為ISH組，其中男51例，女49例，年齡65～95(74.24±7.31)歲;維吾爾族老年EH患者100例作為EH組(排除ISH)，其中男52例，女48例，年齡65～94(72.32±7.31)歲;并選擇年齡配對的維吾爾族血壓正常人群(normotension，NT)80例作為NT組，其中男45例，女35例，年齡65～92(73.31±5.47)歲。根據(jù)《中國高血壓防治指南2010年》診斷標準［8］，研究對象入選標準:① 年齡≥65歲;②ISH診斷標準:收縮壓≥18.62 kPa且舒張壓 ＜11.97 kP;③ EH診斷標準:收縮壓≥18.62 kPa和(或)舒張壓≥11.97 kPa;④ 正常血壓診斷標準:收縮壓＜15.96 kPa且舒張壓＜10.64 kPa;⑤ 近2個月內(nèi)未使用過降壓藥物。排除標準:① 年齡＜65歲;②近2個月內(nèi)使用過降壓藥物;③經(jīng)詢問病史、體檢和實驗室檢查，除外糖尿病、冠狀動脈性心臟病(冠心病)、急性腦血管病、繼發(fā)性高血壓、腫瘤、嚴重肝腎疾病等。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會討論通過，所有受試對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 測量血壓 受試者休息15 min后，采用標準袖帶臺式水銀血壓計測量右上臂坐位血壓，收縮壓和舒張壓分別取柯氏音第1和第5音時的血壓讀數(shù)，間隔1 min測量1次，測3次取平均值。

1.2.2 收集血樣 清晨在肘靜脈處抽取空腹靜脈血3 ml置于含EDTA的抗凝試管中，2 h內(nèi)3 500 r/min離心10 min，吸取上清液，注入凍存管中，置于－80℃冰箱凍存，待檢。

1.2.3 測定血清 hs－CRP、ET－1、NO 水平 運用免疫透射比濁法檢測hs－CRP水平，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供;采用美國R＆D公司ET－1人 ELISA試劑盒，測定ET－1濃度;采用Griess法測定血清NO含量，試劑盒由上海碧云天公司提供。

1.2.4 檢測肱動脈血流介導(dǎo)的FMD 所有受試者檢查前1 d及檢查當(dāng)天禁止飲酒、咖啡及濃茶，并禁止吸煙，要求空腹。檢查前患者取平臥位，安靜狀態(tài)下休息15 min后開始檢測。雙臂置于身體兩側(cè)，選擇右側(cè)上臂肱動脈為受檢動脈，該側(cè)手臂輕度外展15°，手心向上(前)，保持該側(cè)上臂肌肉放松。采用日本東芝350超聲儀，715 MHz線陣探頭，測量肱動脈血管舒張末期內(nèi)徑(D1)。給血壓計充氣使壓力﹥33.25 kPa阻斷肱動脈血流，維持充氣狀態(tài)5 min后徹底放氣。記錄放氣后1 min的肱動脈內(nèi)徑(D2)。每次記錄3個心動周期，取其平均值。FMD計算方法:ΔD1=(D2－D1)/D1 ×100%。

1.2.5 測定cfPWV 取仰臥位，休息5 min后，應(yīng)用法國Complior自動脈搏波傳導(dǎo)速度分析儀進行測量，將相應(yīng)壓力感受器探頭置于右側(cè)頸動脈、股動脈搏動的最明顯部位，測量這兩點間的體表距離并輸入計算機，PWV根據(jù)兩個脈搏波之間的距離比脈搏波傳導(dǎo)的時間計算。連續(xù)記錄16個壓力波形，去除3個最大值和3個最小值，取剩余10個數(shù)值的平均值為cfPWV的測定值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析。經(jīng)正態(tài)性檢驗主要觀察指標均符合正態(tài)分布，計量資料以±s表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析法，組間比較采用Bonferroni方法，因素間相關(guān)性采用直線相關(guān)以及多元線性逐步回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 ISH組、EH組收縮壓、舒張壓均高于NT組(P＜0.05)，EH組舒張壓高于ISH組(P＜0.01);而3組間的年齡、心率、總膽固醇、三酰甘油、肌酐、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.23 組間 hs-CRP、ET-1、NO、FMD、cfPWV 比較ISH 組、EH 組 hs－CRP、ET－1、cfPWV 均高于 NT 組(P＜0.01)，NO、FMD均低于NT組(P＜0.01);ISH組 hs－CRP、ET－1 及 cfPWV 均 高 于 EH 組 (P ＜0.01);ISH、EH兩組間的NO、FMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3hs-CRP 與ET-1、cfPWV、NO 及 FMD 的相關(guān)性分析 hs－CRP與 ET－1、cfPWV呈正相關(guān)(r分別為0.899、0.901，P ＜ 0.01);hs－CRP 與 NO、FMD 呈負相關(guān)(r分別為 －0.740、－0.602，P ＜0.01)，見圖1。

2.4FMD 與 hs-CRP、ET-1、cfPWV 及 NO 的多元線性逐步回歸分析 以FMD為因變量，以年齡、收縮壓、舒張壓、LDL－C、HDL－C、hs－CRP、ET－1、cfPWV及NO為自變量，對回歸方程進行檢驗時，若P＜0.05則該變量被選入方程，若P≥0.10則該變量被剔除出方程。結(jié)果顯示 hs－CRP、NO、ET－1 及 cfPWV對FMD均有明顯影響，多元逐步回歸方程為:FMD

=11.05－0.773×hs－CRP+0.761×NO －0.673×ET－1－0.004×cfPWV;見表3。

表1 3組間一般臨床資料(±s)

表1 3組間一般臨床資料(±s)

與NT組比較:＊＊P＜0.01;與ISH組比較:##P＜0.01

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表23 組間的hs-CRP、ET-1、NO、FMD、cfPWV比較(±s)

表23 組間的hs-CRP、ET-1、NO、FMD、cfPWV比較(±s)

與NT組比較:＊＊P＜0.01;與ISH組比較:##P＜0.01

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圖1 hs-CRP與ET-1、cfPWV、NO及FMD的相關(guān)性

表3 FMD與相關(guān)指標的多元線性逐步回歸

3 討論

老年ISH具有收縮壓升高、舒張壓不升高甚而降低、脈壓差增大的顯著特點，血管內(nèi)皮功能障礙以及動脈硬化被認為在其發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。hs－CRP是一個明確的炎性反應(yīng)標記物，通過誘導(dǎo)內(nèi)皮功能不全、促進動脈硬化等，在高血壓等心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［9］。本研究顯示:維吾爾族老年ISH、EH患者血清hs－CRP濃度明顯高于NT組，與既往研究［5－6］結(jié)果一致;老年ISH患者的hs－CRP水平顯著高于老年EH患者，說明hs－CRP在維吾爾族老年ISH的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義。通過相關(guān)性分析顯示hs－CRP與cf－PWV呈正相關(guān)，從而證實了hs－CRP與動脈硬化之間的密切關(guān)系，同時也說明了hs－CRP可能通過導(dǎo)致動脈硬化從而在維吾爾族老年ISH的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

血管內(nèi)皮功能失調(diào)是動脈粥樣硬化病理過程的早期改變［10］，EH患者內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙是早期動脈粥樣硬化的一個標志［11］。NO是血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和釋放的血管舒張因子，是血管內(nèi)皮舒張功能的重要決定因子。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷，NO的合成和釋放便減少，內(nèi)皮收縮因子如ET－1增多，引起血管舒張功能受損，血管痙攣，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展［12－13］。本研究顯示維吾爾族老年 ISH、EH 患者FMD、NO水平明顯低于老年NT組，而ET－1水平則明顯高于老年NT組，說明隨著血壓水平的升高，血管內(nèi)皮功能逐漸減退。相關(guān)分析顯示:hs－CRP與FMD、NO呈負相關(guān)，與ET－1呈正相關(guān)，說明隨著hs－CRP水平的逐漸升高，血管內(nèi)皮舒張功能損傷更明顯。多元線性逐步回歸方程亦顯示以FMD為因變量，自變量貢獻率依次為 hs－CRP、NO、ET－1、cfPWV等，更證實了hs－CRP通過損傷血管內(nèi)皮功能而在高血壓的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

研究［14－15］表明，hs－CRP 作為一種防御性抗損傷因子可以增強炎癥反應(yīng)，hs－CRP通過內(nèi)皮細胞抑制NO的生成，反過來促進血管收縮、白細胞黏附、血小板激活氧化作用和血栓形成，而且，高水平的hs－CRP可上調(diào)血管緊張素受體并通過內(nèi)皮細胞促進纖溶酶原激活抑制劑1的表達，后兩者的變化可升高血壓并促進動脈粥樣硬化形成。另一方面，老年ISH患者大動脈順應(yīng)性和彈性降低，血管內(nèi)皮功能失調(diào)，在高循環(huán)動力、高剪切力狀態(tài)下，內(nèi)皮受損，NO合成釋放不能相應(yīng)增多，甚至減少，血管收縮與舒張的動態(tài)平衡被打破。而炎癥細胞因子則可能通過以下作用影響ISH的發(fā)生發(fā)展［7］:①血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+濃度快速升高引起血管收縮，導(dǎo)致血壓升高;②白細胞流變學(xué)特性發(fā)生改變使其易黏附于血管內(nèi)皮細胞，增加血管阻力，并造成血管損傷;③促進平滑肌細胞和成纖維細胞增殖，導(dǎo)致產(chǎn)生大量的血小板源生長因子，造成周圍血管阻力增高;④上調(diào)血管緊張素Ⅱ受體，增強血管緊張素Ⅱ的作用引起外周血管收縮。

綜上所述，hs－CRP可能通過引起內(nèi)皮功能損傷，NO合成釋放不能相應(yīng)增多，甚至減少，ET－1的合成相應(yīng)增加，導(dǎo)致血管收縮與舒張的動態(tài)平衡被打破，以及促進動脈粥樣硬化形成等而促進維吾爾族老年ISH的發(fā)生發(fā)展。

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