125I粒子植入及動(dòng)脈灌注吉西他濱+奧沙利鉑治療肝癌TACE術(shù)后殘存病灶的臨床研究

倫俊杰 孫建業(yè) 殷好治 胡效坤

125I粒子植入及動(dòng)脈灌注吉西他濱+奧沙利鉑治療肝癌TACE術(shù)后殘存病灶的臨床研究

倫俊杰 孫建業(yè) 殷好治 胡效坤

目的 探討125I放射性粒子植入及肝動(dòng)脈灌注化療治療肝癌TACE術(shù)后殘存病灶的臨床價(jià)值。方法 選取2008年1月～2012年1月總共63例肝癌行TACE治療后殘留病灶的患者納入研究。隨機(jī)分成2組：33例行125I放射性粒子植入治療，為A組，30例行肝動(dòng)脈灌注吉西他濱+奧沙利鉑治療，為B組。分別評(píng)價(jià)2組患者的臨床療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果125I放射性粒子植入治療33例患者，總有效率81.8%(27/33)，中位生存期18.5個(gè)月。肝動(dòng)脈灌注吉西他濱+奧沙利鉑治療30例，總有效率44.33%(13/30)，中位生存期13個(gè)月。125I放射性粒子植入組有效率及中位生存期明顯高于吉西他濱+奧沙利鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論125I放射性粒子植入治療肝癌TACE術(shù)后殘存病灶是一種安全、有效的治療方法。

肝癌；殘存病灶；碘放射性核素；吉西他濱；奧沙利鉑

Hepatocellular carcinoma; Residual lesions;125I radioactive particles; Oxaliplatin; Gemcitabine

肝細(xì)胞癌(hepatocelluar carcinoma,HCC)是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)目前為不能外科手術(shù)切除肝癌的首選方法[1]。但TACE術(shù)后腫瘤完全壞死率僅22%～29%[2]。TACE術(shù)后殘存病灶一直是臨床治療難點(diǎn)。125I放射性粒子近距離治療惡性腫瘤是一種新的局部放療手段,對(duì)多種惡性腫瘤具有良好的療效[3]。肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑+吉西他濱治療肝癌,局部藥物濃度高,療效顯著[4]。本研究回顧性分析125I放射性粒子及肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑+吉西他濱治療肝癌TACE術(shù)后殘存病灶的療效,為肝癌的綜合治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月～2012年1月在昌樂(lè)縣人民醫(yī)院住院的中晚期肝癌患者63例,45例經(jīng)病理確診,18例結(jié)合患者病史、體征、AFP及影像學(xué)檢查作出臨床診斷。63例患者共接受120次TACE治療,平均每例患者1.9次,其中23例行強(qiáng)化CT檢查,25例行強(qiáng)化MRI檢查,5例行PET-CT檢查,10例行DSA檢查確定腫瘤殘存。根據(jù)住院號(hào)單、雙數(shù)隨機(jī)分2組,33例行125I粒子治療,為A組；其中男27例,女6例,平均年齡(58±7)歲；腫塊平均直徑(3.6±0.5)cm；甲胎蛋白陽(yáng)性(＞20 ng／L)29例；Child-Push分級(jí)A級(jí)26例,B級(jí)7例。30例行肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑+吉西他濱治療,為B組,其中男25例,女5例；平均年齡(56±8)歲；腫塊平均直徑(3.8±0.6)cm；甲胎蛋白陽(yáng)性(＞20 ng／L)25例；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)23例,B級(jí)7例。2組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性（見(jiàn)表1）。

表1 2組一般臨床資料比較

1.2 儀器、設(shè)備與方法

1.2.1 所用儀器、設(shè)備、藥品 （1）西門子64層螺旋CT、Siemens公司3.0 T磁共振、GE Disxovery ST 16 PETCT、島津公司DSA。（2）TPS（Treatment Planning System）治療計(jì)劃系統(tǒng)：北京飛天兆業(yè)醫(yī)療設(shè)備有限公司。（3）125I粒子：北京智博有限公司制造。規(guī)格：直徑0.8 mm,長(zhǎng)4.5 mm,圓柱形,鈦合金外殼,半衰期T1/2=59.43 d,放射活度為18.5～37.0 MBq,有效作用半徑17 mm,125I粒子的平均能量為27～35 Kev。（4）125I粒子：轉(zhuǎn)盤式植入槍。（5）奧沙利鉑：江蘇恒瑞制藥有限公司,商品名：艾恒,50 mg/支；吉西他濱：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,商品名：澤菲,0.2 g/支。

1.2.2 肝動(dòng)脈化療方法 30例明確腫瘤殘存患者,采用改良Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈,插管肝動(dòng)脈成功后注入對(duì)比劑,瘤體不能染色或無(wú)明顯供應(yīng)瘤體血管,后退導(dǎo)管至腹腔動(dòng)脈處,灌入奧沙利鉑100 mg/m2+吉西他濱1000 mg/m2,灌注持續(xù)時(shí)間20～30 min,如見(jiàn)瘤體有染色或有供血?jiǎng)用}則注入超液化碘油與吉西他濱混合物,并灌注奧沙利鉑,治療后4周復(fù)查CT以確定是否繼續(xù)治療。

125I放射性粒子植入方法 采用CT定位。術(shù)前1～2 d行增強(qiáng)CT掃描,將圖像傳送到TPS系統(tǒng)。勾畫等劑量曲線圖和劑量體積直方圖（dose volume histograms,DVH）,形成三維空間分布計(jì)劃,計(jì)算腫瘤與周圍毗鄰器官所受劑量及所需粒子總數(shù),訂購(gòu)粒子以待手術(shù)。根據(jù)影像資料,明確腫瘤大小、形態(tài)、邊界、位置。采用定位柵格貼于大致進(jìn)針位置,選擇進(jìn)針點(diǎn),用CT測(cè)量游標(biāo)實(shí)時(shí)計(jì)劃進(jìn)針路線、深度及角度。定位后常規(guī)消毒、鋪巾,利多卡因局麻。利用轉(zhuǎn)盤式植入槍后退式植入粒子,穿刺針每后退0.5 ～1.0 cm植入一顆粒子,距腫瘤影像學(xué)邊緣0.5 cm植入完成,如此反復(fù)直至達(dá)到術(shù)前制定計(jì)劃。粒子植入后立即行CT檢查,了解粒子分布情況,同時(shí)行術(shù)后TPS驗(yàn)證,對(duì)空間分布欠均勻者,立即行補(bǔ)充粒子植入。術(shù)后常規(guī)給予抗感染、止血及保肝治療。術(shù)后24 h再次行上腹部CT檢查,了解病灶情況。對(duì)乙肝處于活動(dòng)期患者,常規(guī)給予拉米夫定抗病毒治療。

1.2.3 療效評(píng)估 按RESIST 1.0[8]版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為,完全緩解（CR）：病灶完全消失并維持1個(gè)月；部分緩解（PR）：病灶縮小＞50%以上并維持四周以上；穩(wěn)定（SD）：病灶縮小＜50%或增大未超過(guò)25%,無(wú)新發(fā)病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）：一處或多處病灶增大超過(guò)25%,或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。有效率：（CR+PR）/總例數(shù)；疾病控制率：（CR+PR+PD）/總例數(shù)。A組療效評(píng)價(jià)為植入后2月,B組療效評(píng)價(jià)以最佳療效為準(zhǔn)。AFP下降率：AFP下降超過(guò)50%判定為下降。臨床癥狀改善：術(shù)后臨床癥狀減輕記為改善。復(fù)查時(shí)間為：治療結(jié)束后2、4、6月,復(fù)查項(xiàng)目為平掃+增強(qiáng)CT,AFP,生化指標(biāo)檢測(cè)。

1.2.4 隨訪 所有納入研究的病例均通過(guò)門診或電話咨詢隨訪,隨訪截止日期為2013年10月30日。對(duì)所有患者建立詳細(xì)的檔案,評(píng)價(jià)各組近期療效。

1.2.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)會(huì)（Radiation Therapy Oncology Group,RTOG）推薦標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)粒子植入后不良反應(yīng)。觀察介入治療中及治療后患者化療藥物不良反應(yīng),以NCI-CTC AE 3.0版評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。奧沙利鉑神經(jīng)毒性采用Levi神經(jīng)病變分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理,計(jì)量資料以“x±s”表示,計(jì)數(shù)資料以百分率表示。計(jì)數(shù)資料比較采用四格表χ2檢驗(yàn),當(dāng)有兩格理論頻數(shù)＜5時(shí),用Fisher確切概率法,正態(tài)計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn),生存分析采用壽命表法,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 63例患者均成功完成放射粒子及肝動(dòng)脈灌注化療手術(shù)。A組,植入粒子次數(shù)：1次15例；2次10例；3次5例；4次3例,共62例次。B組,注入對(duì)比劑后有14例患者見(jiàn)殘留病灶染色,加用超液化碘化油栓塞治療,量5～10 mL。治療次數(shù),2次13例；3次13例；4次4例,共81例次。A組125I放射性粒子植入后2月復(fù)查CT見(jiàn)病灶呈高密度粒子影,病情控制好,CR 10(30.3%)例（見(jiàn)圖1）,B組無(wú)CR病例,2組患者治療有效率、疾病控制率、臨床癥狀改善率和甲胎蛋白轉(zhuǎn)陰率比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。中位生存期A組較B組長(zhǎng)5.5個(gè)月,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,A組1年生存率72.7%(24/33),B組1年生存率56.7%(17/30),術(shù)后1年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2)。

圖1 圖a治療前病灶 圖bTACE治療后腫瘤殘存 圖c放射粒子治療后2月病灶CR

表1 2組隨訪結(jié)果

2.2 不良反應(yīng)125I植入術(shù)后即刻行CT檢查,5例患者見(jiàn)肝被膜下輕度血腫,術(shù)后8例患者訴右上腹疼痛,其中2例疼痛明顯,予止痛對(duì)癥處理可緩解,1例患者術(shù)后出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱,對(duì)癥處理后緩解。2組均無(wú)穿刺點(diǎn)及瘤體出血、膽汁瘺等并發(fā)癥發(fā)生,所有患者均未出現(xiàn)肝功惡化及造血系統(tǒng)功能障礙。奧沙利鉑+吉西他濱組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓毒性,發(fā)生3/4度的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板減少的分別為6、8和3例,發(fā)生重度貧血的有1例。5例患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性,其中1度的有2例,2度有3例。總共有4例患者出現(xiàn)輕度肝功能損害,為谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)1例,為中性粒細(xì)胞減少伴腹瀉及發(fā)熱,經(jīng)抗感染、止瀉支持治療后痊愈,無(wú)化療導(dǎo)致的死亡。

3 討論

肝癌血供具有多樣性和復(fù)雜性,TACE術(shù)后供血?jiǎng)用}大多僅主干閉塞,肝臟潛在的供血側(cè)支,及來(lái)自門靜脈的血供造成單純TACE治療效果差,遠(yuǎn)期療效不理想,單純TACE治療后1～2個(gè)月殘存腫瘤就可通過(guò)側(cè)支循環(huán)再獲得血供[5]。李培民等[6]對(duì)33例少血供型肝癌患者行TACE治療,其1年的生存率為42%,2年的生存率為0%,生存率低主要與少血供肝癌單純TACE術(shù)后腫瘤細(xì)胞完全壞死率低、異位血供的腫塊栓塞不徹底、側(cè)枝循環(huán)供血等因素有關(guān)[5]。因此,確定TACE后殘存病灶的活性成為提高療效的關(guān)鍵。TACE術(shù)后CT、MR、超聲、PETCT等評(píng)價(jià)殘存病灶各有優(yōu)勢(shì)。TACE治療后1個(gè)月復(fù)查CT碘化油沉積不完全者,行全肝3期強(qiáng)化CT檢查,對(duì)于殘留病灶檢出效果好,本組共23例,通過(guò)術(shù)中注入對(duì)比劑,全肝CT灌注成像能夠?qū)Ω伟┎≡钐峁┍容^高的時(shí)間和空間分辨力影像,但患者接受的射線量較高。MRI同樣能較準(zhǔn)確檢測(cè)出殘留病灶的活性, MRI表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)圖可反映活體組織的微觀結(jié)構(gòu),水分子的擴(kuò)散能夠顯示存活細(xì)胞與壞死細(xì)胞之間明顯的信號(hào)差異,是肝癌TACE術(shù)后早期檢測(cè)瘤體細(xì)胞活性較好的選擇。選擇最佳時(shí)機(jī)合理應(yīng)用檢查手段,可進(jìn)一步提高TACE術(shù)后殘留肝癌檢出的敏感性和特異性,本組共25例,PET-CT費(fèi)用高本組共5例,DSA為10例,但為有創(chuàng)檢測(cè),不作常規(guī)應(yīng)用,明確判斷腫瘤殘存后,通過(guò)植入125I放射粒子,提高了生存率。

奧沙利鉑(草酸鉑,OXA)作為第三代鉑類衍生物,其抗瘤活性強(qiáng),抗瘤譜大。基礎(chǔ)研究顯示奧沙利鉑對(duì)肝癌細(xì)胞株具有良好的抗腫瘤效果[7]。王少雷等[8]用奧沙利鉑灌注化療治療肝癌,98例患者PR 42例（42.9%）,SD 44例（44.9%）PD 12例（12.2）,有效率42例（42.9%）,疾病控制率86例（87.8%）,中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間9.2月,明顯高于對(duì)照組吡喃阿霉素組。高嵩等[9]TACE聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣肝動(dòng)脈化療治療中晚期原發(fā)性肝癌,療效顯著。Louafi等[10]的一項(xiàng)以吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑全身化療的Ⅱ期臨床研究中,共34例晚期肝癌患者納入研究,結(jié)果有效率達(dá)19%,穩(wěn)定為58%,疾病控制率為76%,中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為6.3個(gè)月和11.5個(gè)月。Azmy等[11]的一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn),用吉西他濱+卡鉑方案治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌,共40例病例,總有效率為23%,疾病控制率為69%,中位無(wú)瘤生存期5個(gè)月,總生存期達(dá)到8個(gè)月。本研究顯示灌注吉西他濱+奧沙利鉑組腫瘤完全緩解0例(0%),部分緩解13(43.33%),穩(wěn)定9(30.00%),進(jìn)展8(26.67%),總有效率13(43.33%),疾病控制率21（70%）,甲胎蛋白降低或轉(zhuǎn)陰率為44.0%(11/25),臨床癥狀改善率56.6%（17/30）。術(shù)后1年生存率56.7%(17／30),中位生存期13.0月,雖低于125I放射性粒子組,仍顯示了在肝癌TACE術(shù)后殘存病灶治療中的作用。

125I放射性粒子植入,是將125I粒子微型放射源植入腫瘤內(nèi)或腫瘤浸潤(rùn)組織,125I放射性粒子通過(guò)持續(xù)發(fā)出低能量γ射線和X射線,對(duì)腫瘤進(jìn)行殺傷。125I內(nèi)照射可使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢、凋亡增加,隨放射活度的增加,放射線可直接破壞細(xì)胞DNA雙鍵,并激活相關(guān)細(xì)胞凋亡基因,誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡,并且125I粒子可提高腫瘤患者的機(jī)體的免疫功能,進(jìn)一步提高抗腫瘤效果[12]。TACE聯(lián)合放射性粒子植入治療肝癌已經(jīng)取得了良好的治療效果[13],通過(guò)本組病例總結(jié),CT可準(zhǔn)確顯示病灶的大小、外形、位置、病灶內(nèi)的壞死空腔區(qū)以及與血管等周圍結(jié)構(gòu)的解剖關(guān)系,有利于125I粒子植入計(jì)劃的順利實(shí)施。本組患者TACE術(shù)后復(fù)查因腫瘤缺乏血供而碘化油沉積不佳5例,碘化油沉積有缺損區(qū)18例。對(duì)于多次TACE術(shù)后殘存病灶,再次行單純TACE治療效果欠佳,125I放射性粒子植入是較好的選擇。

通過(guò)對(duì)比分析,125I放射性粒子組在總有效率、疾病控制率、甲胎蛋白轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善率方面較奧沙利鉑+吉西他濱組高,2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,術(shù)后1年生存率及不良反生存率方面2組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但中位生存期125I組較灌注化療組高,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近期療效及中位生存期仍提示125I治療方法在TACE術(shù)后殘存病灶治療中顯示出更好的治療效果,通過(guò)2組病例對(duì)照研究認(rèn)為,對(duì)于單發(fā)富血供病灶,或病灶多于3個(gè)的富血供結(jié)節(jié)病灶,應(yīng)首選TACE,1～4個(gè)療程后復(fù)查,如果無(wú)存活瘤組織,3個(gè)月后定期復(fù)查,如果患者碘油聚集不完整,有存活瘤體組織,就施行125I放射性粒子植入。特別是對(duì)有明確的結(jié)節(jié),病灶不大于5cm,數(shù)目少于3個(gè),而且遠(yuǎn)離肝門、膽囊、胃腸道和橫膈等重要結(jié)構(gòu),殘留病灶形態(tài)極不規(guī)則,或者有門脈癌栓形成,可選擇放射性粒子植入。

總之,CT引導(dǎo)下125I粒子植入治療肝癌TACE術(shù)后殘存病灶近期療效好,并發(fā)癥少,不良反應(yīng)低,是一種安全、有效的治療方法。TACE術(shù)后序貫125I粒子植入,明顯提高了肝癌的局部控制率,是單純TACE療效不佳者的理想選擇。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2014.24.004

山東 262400 山東省昌樂(lè)縣人民醫(yī)院腫瘤科 （倫俊杰 孫建業(yè) 殷好治） 266011 青島大學(xué)附屬醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)中心 （胡效坤）

[Abjective] Objective To evaluate the clinical efficacy of125I seeds implantation and transarterial infusion in the treatment of residual hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemocebolization. Methods From January 2008 to January 2012. Retrospectively analyzed clinical datas of 63 patients were randomly divided into two groups. 33 cases were treated with125I seeds (group A), 30 cases were treated with gemcitabine and oxaliplatin (group B). The eff i cacy and toxicity in the two groups were evaluated. Results In125I seeds group the total effcetive rate was 81.8%(27/33),the median survival times was 18.5 months. In gemcitabine and oxaliplatin group the total effcetive rate was 43.33%(13/30), the median survival times was 13 months. The total effcetive rate and median survival in125I seeds group were signif i cantly higher and longer than those in gemcitabine and oxaliplatin group (P＜0.05). Conclusion It is safe and effective that radioactive seeds125I was used for implantation in treating residual hepatocellular carcinoma after TACE.