利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性球菌重癥感染的臨床分析

楊曉東

利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性球菌重癥感染的臨床分析

楊曉東

目的 分析及探討利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性球菌重癥感染患者的臨床療效和安全性。方法 納入潮州市潮安區(qū)庵埠華僑醫(yī)院ICU革蘭陽(yáng)性球菌重癥感染85例，設(shè)置前瞻觀察性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=42）和實(shí)驗(yàn)組（n=43），納入標(biāo)準(zhǔn)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌重癥感染患者。原發(fā)感染包括醫(yī)院獲得性肺炎、手術(shù)部位感染，導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥。實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用利奈唑胺600 mg/次，間隔12 h/次，靜脈滴注,連續(xù)應(yīng)用7～14 d。對(duì)照組應(yīng)用萬(wàn)古霉素1g/次，間隔12 h/次，治療7～14 d。對(duì)有腎功能異常者，根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率CCr調(diào)整給藥劑量并監(jiān)測(cè)血藥濃度。觀察臨床療效、不良反應(yīng)及病原學(xué)監(jiān)測(cè)情況。結(jié)果 利奈唑胺組總有效率為90.6%，萬(wàn)古霉素組總有效率為83.3%，2組比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。利奈唑胺治療第7 d的細(xì)菌清除率為81.3%，對(duì)照組為66.6%，2組比較差異具體統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利奈唑胺的總住院天數(shù)為（30.9±31.1）d，對(duì)照組為（45.2±34.9）d，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組中均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 利奈唑胺治療重癥患者的革蘭陽(yáng)性球菌感染的療效確切，特別是在療效的第7 d細(xì)菌根除率明顯優(yōu)于萬(wàn)古霉素，可能會(huì)縮短住院時(shí)間，減少相關(guān)住院費(fèi)用，不良反應(yīng)較少。

利奈唑胺；革蘭陽(yáng)性球菌感染

近年來(lái),各種耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌在住院患者當(dāng)中引起重癥感染的幾率逐步升高,特別是住院患者敗血癥的主要病因。隨著

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥率增高。當(dāng)住院患者發(fā)生重癥感染時(shí),以往的經(jīng)驗(yàn)都是考慮考選擇萬(wàn)古霉素治療[1-2]。但是萬(wàn)古霉素容易出現(xiàn)腎毒副作用,周?chē)h(huán)衰竭導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等,是重癥患者治療選藥時(shí)考慮的顧慮。利奈唑胺是第1個(gè)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的噁唑烷酮類(lèi)抗生素,對(duì)大多數(shù)的革蘭陽(yáng)性菌有較好的抑菌作用。包括甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）,凝固酶陰性葡萄球菌、 表皮葡萄球菌等都有很好的抗菌作用[3-5]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)其治療危重患者的安全性和療效報(bào)道尚少。本研究主要將以萬(wàn)古霉素為基點(diǎn),探討利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性球菌重癥感染患者的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月～2012年12月潮州市潮安區(qū)庵埠華僑醫(yī)院住院格蘭陽(yáng)性菌感染的重癥患者85例,隨機(jī)分為對(duì)照組（42例）及實(shí)驗(yàn)組（43例）,其中男48例,女37例；年齡31～89歲,平均年齡52歲。納入標(biāo)準(zhǔn)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌重癥感染患者（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,凝固酶酶陰性葡萄球菌或耐β-內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥腸球菌、肺炎鏈球菌）,原發(fā)的感染包括醫(yī)院獲得性肺炎、手術(shù)部位感染,導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥。每個(gè)患者需要以下內(nèi)容中的至少2個(gè)：發(fā)熱（體溫≥38.5℃）或低溫（身體溫度溫度≤35.5℃）,呼吸頻率＞30次/min,收縮壓低血壓（＜90 mmHg）,心率＞120次/min；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）＞10.0/mm3或白細(xì)胞總WBC＜4.50/mm3。

1.2 臨床治療及療效判斷 符合條件的患者根據(jù)病情及實(shí)際情況,實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用利奈唑胺600 mg/次,間隔12 h/次,靜脈滴注, 連續(xù)應(yīng)用7～14 d。對(duì)照組應(yīng)用萬(wàn)古霉素1g/次,間隔12 h/次,治療7～14 d,對(duì)有腎功能異常者,根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率CCr調(diào)整給藥劑量,并監(jiān)測(cè)血藥濃度。

療效判斷,治療第7d,繼續(xù)復(fù)查病原學(xué)指標(biāo)及評(píng)估臨床癥狀,連續(xù)應(yīng)用7d到達(dá)臨床治愈,或者細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)連續(xù)2次未培養(yǎng)出相關(guān)細(xì)菌為治愈。患者的危重程度采用危重癥評(píng)分SAPSⅡ評(píng)分評(píng)估。療效判斷按1998年衛(wèi)生部藥政局頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》,抗菌藥物臨床療效分級(jí)為：痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效4級(jí)。藥物不良反應(yīng),按肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無(wú)關(guān)、 無(wú)關(guān)進(jìn)行評(píng)價(jià),以前三者計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料用率表示,統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)計(jì)量資料組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 患者基礎(chǔ)病情況如下：實(shí)驗(yàn)組中醫(yī)院獲得性肺炎20例、手術(shù)部位并發(fā)感染14例、導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥9例。對(duì)照組中醫(yī)院獲得性肺炎21例、手術(shù)部位并發(fā)感染16例、導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥5例。2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者中87%使用呼吸機(jī)。實(shí)驗(yàn)組SAPS II評(píng)分平均為（40.8±10.1）,對(duì)照組SAPS II評(píng)分平均為（42.7±15.8）分,2組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 臨床療效比較 觀察組總有效率為90.6%,對(duì)照組總有效率為83.3%,2組比較無(wú)顯著差異（見(jiàn)表1）。

2.3 治療效果 實(shí)驗(yàn)組中 抗生素使用天數(shù)為（10.0±4.5）d,對(duì)照組抗生素使用天數(shù)（11.8±4.7）d,2組比較P=0.2,在治療的第7d細(xì)菌被根除率實(shí)驗(yàn)組為35例（81.3%）,對(duì)照組為28例（66.6%）,2組比較P=0.003,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。住院天數(shù)實(shí)驗(yàn)組為（30.9±31.1）d,對(duì)照組為（45.2±34.9）d,2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡率實(shí)驗(yàn)組為4例,對(duì)照組為5例,2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組臨床療效比較（n）

2.4 細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏 實(shí)驗(yàn)組MRSA 18例、葡凝固酶陰性萄球菌13例、腸球菌9例、肺炎鏈球菌3例；實(shí)驗(yàn)組MRSA 15例、凝固酶陰性葡萄球菌11例、腸球菌10例、肺炎鏈球菌6例。均對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感。對(duì)喹諾酮類(lèi)、苯唑西林、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥。

2.5 不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組的血肌酐治療前為（1.5±1.3）mg/ dL,治療后（1.1±0.7）mg/dL,對(duì)照組為治療前為（1.3±1.0）mg/dL,治療后（0.9±0.7）mg/dL,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組發(fā)生血小板下降1例,停藥后血小板計(jì)數(shù)逐漸穩(wěn)定。未再出現(xiàn)下降。對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例。5例表現(xiàn)為惡心,予對(duì)癥處理后癥狀消失。不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.4%。

3 討論

在這項(xiàng)研究中,利奈唑胺和萬(wàn)古霉素的的有效性和安全性沒(méi)有顯著意義的差別,但是在治療第7天后利奈唑胺更能有效的根除細(xì)菌,特別是針對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌。因此,本研究推薦在早期重癥格蘭陽(yáng)性菌感染當(dāng)中,對(duì)控制病情及縮短住院日是有效的。大量的研究證明,呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎,復(fù)雜性皮膚和軟組織感染和腫瘤性患者白細(xì)胞減少性發(fā)熱。此外,在比較研究的利奈唑胺與苯唑西林復(fù)雜性皮膚和軟組織感染,利奈唑胺治療在臨床癥狀及病原學(xué)上都有較好的效果最初的利奈唑胺治療[6-8]。在相關(guān)的危重患者獲得較好的臨床治療和較高的存活率比初始萬(wàn)古霉素治療MRSA呼吸機(jī)的患者相關(guān)性肺炎。這些結(jié)果的一個(gè)可能的解釋是萬(wàn)古霉素在治療MRSA感染的肺炎是在肺組織當(dāng)中的血藥濃度不夠。如今,確定足夠的可用數(shù)據(jù),利奈唑胺可作為危重患者候選抗生素革蘭氏陽(yáng)性菌感染如肺炎,軟組織或手術(shù)感染,并可以破壞導(dǎo)管相關(guān)的菌血癥形成的生物膜[9-10]。

Wunderink等分析了院內(nèi)感染MRSA,發(fā)現(xiàn)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素的臨床治愈率分別為59%和35.5%（P＜0.01）[11]。MRSA肺炎患者和患者存活率分別為85%和67%（P=0.05）,認(rèn)為利奈唑胺療效好與其有更好的組織穿透性和肺組織內(nèi)更高的藥物濃度的有關(guān)。本研究結(jié)果顯示在治療重癥患者的革蘭陽(yáng)性球菌感染中,利奈唑胺總的有效率達(dá)到90.6%,細(xì)菌清除率達(dá)到81.3%。特別是在細(xì)菌根除率上,提示其治療重癥患者的革蘭陽(yáng)性球菌感染有較優(yōu)的療效,可應(yīng)用于重癥患者革蘭陽(yáng)性球菌感染治療。利奈唑胺的療效中微生物消滅的組織感染或定植的有機(jī)體可以影響減少革蘭氏陽(yáng)性菌耐藥。

在老年的重癥感染患者較易出現(xiàn)肝、腎功能損害。因利奈唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),其在老年和合并有肝腎功能不全的患者,常不需調(diào)整劑量。利奈唑胺引起的不良反應(yīng),文獻(xiàn)報(bào)道不一,有報(bào)告用利奈唑胺治療2046例患者,常見(jiàn)不良反應(yīng)是腹瀉、惡心和頭痛,常為一過(guò)性。在本研究中,出現(xiàn)血小板下降、胃腸道反應(yīng)、腹瀉。這些不良反應(yīng)均在停藥后癥狀消失。并未出現(xiàn)骨髓抑制、肌酐上升等不良反應(yīng)。還觀察到有1例患者在用利奈唑胺控制感染后,原先升高的肌酐逐漸下降恢復(fù)至正常。本研究中并未發(fā)現(xiàn)患者有嚴(yán)重不良反應(yīng) ,考慮可能與用藥時(shí)間有關(guān)。肖玲等[12]關(guān)于利奈唑胺和萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA感染治療效果的Meta分析指出在治療MRSA所致的感染中,無(wú)論是臨床治愈率還是細(xì)菌清除率,利奈唑胺均優(yōu)于萬(wàn)古霉素

危重患者常合并有多種器官功能損害,全身免疫功能紊亂,侵入性操作多,多重耐藥菌、廣譜耐藥菌感染的發(fā)生率高。近幾年來(lái),各種大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示,其革蘭陽(yáng)性球菌感染率逐年升高,MRSA感染所占的比例明顯增大,并出現(xiàn)了耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌。總之,本研究表明利奈唑胺在危重患者,治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染是相當(dāng)于萬(wàn)古霉素的療效和安全性,此外,利奈唑胺治療7天的細(xì)菌根除率較高,證明利奈唑胺治療的優(yōu)越性和安全性。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2014.24.098

廣東 515638 潮州市潮安區(qū)庵埠華僑醫(yī)院內(nèi)二科（楊曉東）