無功能性惡性胰島細胞瘤伴肝臟多發轉移一例

原春輝 陶明 修典榮 張同琳

患者女，65歲。因“體檢發現胰腺腫物3年，現發現肝臟多發轉移結節1周”入院。患者3年前體檢B超示胰腺內類圓形低回聲灶，約1.1 cm×1.4 cm，邊界尚清晰。 CT和MRI示胰腺占位性病變，增強后中等程度強化。血清腫瘤標記物CA19-9、CEA、CA125、AFP等均在正常范圍。就診多家醫院，均給予隨診觀察。3年來多次B超和CT檢查示腫物無明顯變化。1個月前體檢B超示“胰體尾交界處見3.6 cm×2.3 cm低回聲灶，邊界清，外形不規則，肝內未見占位性病變”。 CT檢查示胰體部上緣橢圓形結節影，1.3 cm×2.4 cm，邊緣欠清，增強后中度均勻強化，胰腺后方見2個腫大淋巴結節影；肝臟第Ⅰ、Ⅳ和Ⅵ段分別可見類圓形低密度影，邊緣強化，增強后呈中度環狀強化。腫瘤標記物均正常。診斷考慮胰腺占位性病變，性質待查，決定行手術治療。先行腹腔鏡探查和肝臟Ⅳ段腫物局部切除，冷凍切片病理報告為神經內分泌腫瘤轉移結節。即中轉開腹，行術中B超檢查，發現肝臟V段和尾狀葉各有腫物一枚，肝臟其他部位未見明顯結節。行保留脾臟的胰體尾切除、胰腺周圍淋巴結清掃、右半肝加尾狀葉切除。大體病理見胰體部腫物直徑約2.0 cm，質硬，邊界尚清(圖1a)，肝臟第Ⅰ(圖1b)、Ⅳ和Ⅵ段各有一轉移灶，最大直徑約2.5 cm，質硬。病理報告為“胰腺低級別神經內分泌癌伴肝轉移。送檢淋巴結2枚均為癌結節，但未見明確淋巴結結構。免疫組化：Syn(+)，CgA(+)，NSE(+)，CD56(-)，CK7(灶狀+)，CK19(灶狀+)，CEA(灶狀+)，Ki-67(5%腫瘤細胞+)，ACT(+/-)，AAT(+/-)。術后患者恢復順利，術后第8天接受第一次生物治療(長效生長抑素20 mg，皮下注射)后出院。

圖1 胰腺體部腫物(a)及肝臟第Ⅰ段轉移灶(b)

討論無功能性惡性胰島細胞瘤為一組臨床上無特異內分泌表現的胰島惡性腫瘤,臨床上少見,發病率低于人群的1/10萬。Howard報道398例胰島細胞瘤，其中無功能性占41%，共有37例為惡性(約占10%)。在惡性的胰島細胞瘤中，以無功能性胰島細胞瘤的惡變居多，可占60%～92%[1]。截至目前國內文獻報道的非功能性惡性胰島細胞瘤不超過40例。

無功能性惡性胰島細胞瘤主要發生在青年女性，主要是向胰外突出生長，可能是起源于胰腺被膜下或被膜外孤立的胰島細胞巢。無功能性惡性胰島細胞瘤的內分泌無功能可能與以下因素有關：(1)分泌激素過少，不足以引起臨床癥狀；(2)分泌的物質無功能；(3)腫瘤細胞功能缺陷，只能合成但不能釋放激素；(4)分泌多種功能相拮抗的激素，產生的生理效應被相互抵消；(5)所分泌的內分泌物質未被認識[2]。

無功能性惡性胰島細胞瘤形態學診斷尚缺乏統一標準。它具有惡性腫瘤的一般形態特點，如體積較大，出血壞死，瘤組織異型性，核分裂象較多，局部浸潤或侵犯血管及神經周圍淋巴腔間隙等。但這些標準不足以為惡性的絕對診斷指標[3]，僅可作為診斷惡性的參考，或診斷為“可疑惡性”。最終定性的是腫瘤轉移，首先受累的是局部淋巴結和肝臟。

無功能性惡性胰島細胞瘤的臨床癥狀以腹痛、消瘦為主，可伴有非特異性消化道癥狀如食欲不振、惡心等，黃疸并不多見。發病部位多位于胰頭部，亦可見于胰體尾部。本病早期診斷困難，患者常因腫瘤產生壓迫癥狀或胰腺功能毀損始來就診，而此時已有相當患者伴肝轉移。B 超示腫瘤呈低回聲類圓形占位，界清，可有高回聲包膜。CT示腫瘤呈低密度、光整，常有不均勻強化。選擇性腹腔動脈造影示為一個無血管區或血管稀疏區，其鄰邊血管移位，沒有胰血管浸潤征象及轉移性癌病灶。ERCP檢查示腫瘤部位胰管呈弓形外壓性移位，受壓部位邊緣光滑。X線鋇餐檢查表現為十二指腸圈增大，胃竇受壓，胃體向前，向右、向下移位。同位素掃描可顯影無功能性惡性胰島細胞瘤。應用生長抑制受體的閃爍掃描可定位這些腫瘤和觀察其發展速度，是一種安全和無損傷性的新診斷方法。腫瘤相關抗原檢查對無功能性惡性胰島細胞瘤的診斷及隨訪無明顯意義。神經內分泌細胞標志和激素定性的病理表現是確診的主要依據[4]。

無功能性惡性胰島細胞瘤需與胰腺囊腺瘤及胰腺囊腺癌鑒別。后者為囊實性腫物。但囊腔一般較大，單發，多見于中年人。無功能性惡性胰島細胞瘤主要為實性腫物，巨大時可以有出血及壞死，超聲顯示為多發性蜂窩狀無回聲區，青年人多見。

無功能性惡性胰島細胞瘤首選手術治療，它能有效控制癥狀和改善預后。切除范圍應達到根治的要求，并適當放寬擴大切除術的指征。在根治范圍內，淋巴結轉移對預后沒有影響。對于已有遠處轉移的病例，如果轉移灶可以手術切除，也應積極手術，孤立轉移灶切除+原發瘤切除的效果與根治性手術效果相當。對術后復發者，可再次手術切除病灶。生物治療是胰腺神經內分泌癌的有效治療手段，療效與生長抑素受體hSSTR過度表達有關，肝動脈栓塞化療對肝轉移患者有顯著療效，能使33%～80%患者的腫瘤體積縮小。雖有放療使腫瘤完全緩解的報道,但總體而言本病對放療不敏感。Schipper等[5]通過巨細胞病毒啟動子及CgA啟動子使胰腺神經內分泌腫瘤細胞系轉染表達Na2I共轉運通道蛋白(NIS)，再利用131I放射治療，發現可以使腫瘤細胞的攝碘率提高20～50倍，并使98%以上的腫瘤細胞滅活。對肝多發轉移者，如估計可安全切除90%以上的腫瘤，可考慮減體積切除原發瘤，殘余腫瘤進一步行介入化療及栓塞治療。氟尿嘧啶、鏈佐霉素、絲裂霉素、阿霉素是常用的化療藥物。如無化療禁忌證，每1～2個月重復1個療程。

無功能性惡性胰島細胞瘤生長緩慢，切除率高達65%，長期存活者多見。3、5年存活率分別達60%～87%與42%～44%，平均存活75個月，最長已達12年。即使姑息手術也可較長時間存活，所以術中活檢以明確診斷，排除胰腺癌是至關重要的[6]。

本例患者3年前體檢發現胰腺腫物，近期CT檢查發現肝臟多發轉移結節，表明原發的胰腺病灶進展比較緩慢，而肝臟轉移明顯且發展迅速。胰腺癌相關的腫瘤標記物CA19-9接近正常，增強CT示胰腺腫塊有較明顯強化，與臨床常見的胰腺導管細胞癌表現并不相同。擇期手術又根治性切除了胰腺原發灶及轉移結節，術后采用長效生長抑等素綜合治療，患者至今健在。

參 考 文 獻

[1] Metz DC, Jensen RT. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: Pancreatic endocrine tumors[J].Gastroenterology,2008, 135(5):1469-1492.

[2] Jani N, Moser AJ, Khalid A. Pancreatic endocrine tumors[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2007, 36(2):431-439.

[3] Jensen RT. Pancreatic neuroendocrine tumors: overview of recent advances and diagnosis[J]. J Gastrointest Surg, 2006,10(3): 324-326.

[4] Abood GJ, Go A, Malhotra D, et al. The surgical and systemic management of neuroendocrine tumors of the pancreas[J]. Surg Clin North Am, 2009, 89(1): 249-266.

[5] Schipper ML, Weber A, Behe M, et al. Radioiodide treatment after sodium iodide symporter gene transfer is a highly effectivet herapy in neuroendocrine tumor cells[J]. Cancer Res, 2003,63(6): 1333-1338.

[6] Plockinger U, Wiedenmann B. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Management of metastatic endocrine tumours[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005, 19(4):553-576.