PPAR-γ激動劑對糖調節受損患者紅細胞聚集性及血清sICAM-1的影響

劉 璠，董閃閃，周慧敏，郭玉卿

(河北醫科大學第一醫院，河北 石家莊 050031)

PPAR-γ激動劑對糖調節受損患者紅細胞聚集性及血清sICAM-1的影響

劉 璠，董閃閃，周慧敏，郭玉卿

(河北醫科大學第一醫院，河北 石家莊 050031)

目的 觀察過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動劑羅格列酮對糖調節受損(IGR)患者紅細胞聚集性的影響，并探討其作用機制。方法 選取IGR患者90例，按隨機數字表方法隨機分為對照組45例和實驗組45例。對照組給予生活方式干預，實驗組給予生活方式聯合羅格列酮4 mg/d干預，療程6個月。治療前及治療后第3，6個月測糖化血紅蛋白(HbA1 c)、紅細胞聚集指數(EAI)、血清可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)。結果 治療前2組HbA1C、sICAM-1及EAI均無顯著性差異(P均>0.05)；治療后2組HbA1 c、EAI及血清sICAM-1均顯著下降(P均<0.01)；且實驗組HbA1 c、EAI及血清sICAM-1顯著低于對照組(P均<0.01)；治療后6個月實驗組EAI和血清sICAM-1與3個月時比較均顯著降低(P均<0.01)，2組HbA1 c及對照組EAI、血清sICAM-1與3個月時比較無顯著性差異(P均>0.05)；sICAM-1與EAI和HbA1C均呈正相關(P<0.05和0.01)。結論 PPAR-γ激動劑可通過降低IGR患者血清sICAM-1水平，改善其紅細胞集聚性，預防糖尿病血管并發癥的發生、發展。

糖調節受損；過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動劑；紅細胞聚集指數；可溶性細胞間粘附分子-1

隨著經濟的發展和人民生活水平的提高，糖尿病已成為目前威脅人類健康的最重要的慢性非傳染性疾病之一。糖調節受損(IGR)是糖尿病前期階段，研究顯示，IGR[1]及糖尿病[2]患者紅細胞聚集指數(EAI)均顯著升高，后者與糖尿病血管并發癥顯著相關[3-4]。羅格列酮屬于噻唑烷二酮(TZDs)類藥物，是過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動劑，能通過激活脂肪、骨骼肌、肝細胞內 PPAR-γ來調節胰島素應答基因的轉錄，增加外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低血糖，改善糖脂代謝。其能否改善IGR患者紅細胞聚集性及其機制如何，目前相關研究并不多見。本研究旨在觀察羅格列酮對IGR患者EAI及可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)的影響及兩者的相關性，從血液流變學的角度進一步探討TZDs類藥物預防糖尿病血管并發癥發生、發展的機制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年1月—2011年12月我院新診斷的IGR患者90例，均符合1999年世界衛生組織制定的IGR診斷標準，年齡18～60歲，愿意簽署知情同意書，并通過倫理委員會同意。排除標準：①伴有心(尤其是心功能不全)、腦、肝、腎、肺等臟器、其他內分泌代謝性疾病(包括高脂血癥)、高血壓、血液系統疾病、腫瘤、結核、免疫性疾病及其他影響血液流變學指標疾病的患者；②3個月內有他汀類藥物、腎素血管緊張素轉換酶抑制劑、抗氧化劑、阿司匹林、糖皮質激素用藥史；③妊娠及口服避孕藥、哺乳期的女性患者；④禁忌使用羅格列酮的患者；⑤同時或至少3個月內參加過其他研究性或觀察研究者。退出標準：①研究期間出現心、腦、肝、腎、肺等臟器疾病或腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統疾病、結核等疾病患者；②研究期間轉為糖尿病的患者；③不能耐受羅格列酮不良反應的患者；④不能堅持隨診的患者。將患者隨機分為2組：對照組男23例，女22例；年齡(41.26±11.76)歲。實驗組男21例，女24例；年齡(42.157±10.31)歲。2組性別、年齡均無顯著性差異。

1.2 方法 對照組給予生活方式干預，包括嚴格控制飲食、適量餐后活動、心理干預、健康教育等。實驗組給予生活方式干預聯合羅格列酮(4 mg/d)口服，療程6個月。

1.3 觀察項目 每個月測空腹血糖(FBG)及餐后2 h血糖(2hPG)。治療前及治療后第3，6個月測收縮壓、舒張壓；空腹(隔夜12 h)肘正中靜脈采血，測定FBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肝功能、腎功能，并留取5 mL靜脈血(抗凝)測EAI，5 mL靜脈血室溫下自然凝固，離心后分離血清，置于-80 ℃超低溫冰箱保存，待標本收集完全后同批測sICAM-1，口服75 g無水葡萄糖后2 h再次采集靜脈血，測定2hPG。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、LDL-C測定采用酶測定法；HbA1c測定采用免疫凝集法；采用Beckman LX20全自動生化分析儀測定肝腎功能；sICAM-1采用酶聯免疫吸附法，試劑盒批內變異系數(CV)及批間CV<10%；BV-100全自動血液流變測定儀檢測EAI，每個血樣測3次，取平均值，所有標本在抽血后1～3 h內完成檢測。以上檢測均由專人嚴格按照說明書方法操作。

2 結 果

2.1 試驗完成情況 試驗結束時，對照組42例完成試驗，3例因違反治療方案退出試驗；實驗組41例完成試驗，4例因違反治療方案退出試驗。

2.2 治療后各項指標的變化 治療前2組HbA1c、EAI、sICAM-1、收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C比較均無顯著差異(P均>0.05)。治療后2組收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C均無顯著性變化(P均>0.05)，同時點2組間亦無顯著差異(P均>0.05)；與治療前比較，3個月及6個月時2組HbA1c、EAI及血清sICAM-1均顯著下降(P均<0.01)；實驗組HbA1c、EAI及血清sICAM-1較對照組顯著降低(P均<0.01)；與同組3個月時比較，6個月時2組HbA1 c及對照組EAI、血清sICAM-1無顯著變化(P均>0.05)，實驗組EAI和血清sICAM-1顯著降低(P<0.01)。見表1。

表1 2組治療前后各項指標的比較±s)

注：①與治療前比較,P<0.01；②與對照組比較，P<0.01；③與治療3個月比較，P<0.01；1 mmHg=0.133 kPa。

2.3 sICAM-1與EAI和HbA1c的相關性 sICAM-1與HbA1c呈正相關(r=0.432,P<0.05)，sICAM-1與EAI亦呈正相關(r=0.636,P<0.01)。

2.4 不良反應 實驗組中2例服藥后出現雙下肢水腫，自行緩解，未影響治療。隨訪過程中監測2組肝功能和腎功能均處于正常范圍。

3 討 論

我國糖尿病患者糖尿病并發癥情況嚴重，影響患者的預后和生存質量。目前研究認為IGR階段患者紅細胞的聚集性增加[1]，其可進一步造成血液黏度增加[5]、微循環障礙，促進糖尿病血管并發癥的發生、發展[6]。PPAR-γ激動劑能否改善IGR患者紅細胞的聚集性，目前相關研究不多。本研究通過觀察PPAR-γ激動劑羅格列酮對IGR患者紅細胞聚集性的影響，進一步探討其可能的作用機制。

本研究顯示羅格列酮可降低IGR患者HbA1c、EAI及血清sICAM-1，與文獻[7]報道一致。本研究顯示2組HbA1c、EAI及血清sICAM-1顯著降低，且實驗組HbA1c、EAI及血清sICAM-1顯著低于對照組，提示生活方式干預也具有降糖、改善紅細胞聚集性及血清sICAM-1的作用，但羅格列酮聯合生活方式干預的作用顯著優于單純生活方式干預。本研究進一步發現實驗組EAI和血清sICAM-1逐步降低，而其血糖、血壓、血脂無顯著變化，提示PPAR-γ激動劑可能通過降糖之外的其他途徑改善紅細胞聚集性。本研究羅格列酮治療過程中患者血壓、血脂無顯著性變化，考慮與入組時其處于正常水平有關。

sICAM-1是免疫球蛋白超家族的成員之一，sICAM-1存在于人的血清中，可間接反映ICAM-1水平。研究顯示，血糖升高可誘導ICAM-1的表達的增加[8]。趙永才等[9]研究顯示血清sICAM-1水平增高是頸動脈內膜中層厚度增厚最主要影響因素，其可能參與動脈硬化及糖尿病并發癥的發生發展[6，8，10]。周慧敏等[11]研究顯示糖尿病大鼠sICAM-1與EAI呈正相關。本研究顯示IGR患者血清sICAM-1與HbA1c和EAI均呈正相關，提示PPAR-γ激動劑可能通過改善血清sICAM-1水平進一步改善紅細胞聚集性，預防糖尿病血管并發癥的發生發展，但其具體作用仍有待進一步研究。

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Effects of peroxisome proliferator-activated receptors-γ agonist on erythrocyte aggregation and serum soluble intercellular adhesion molecules-1 in patients with impaired glucose regulation

Liu Fan, Dong Shanshan, Zhou Huimin, Guo Yuqing

(The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, Hebei, China)

Objective It is to observe the influence of peroxisome proliferator-activated receptors-γ (PPAR-γ) agonist rosiglitazone on erythrocyte aggregation in patients with impaired glucose regulation (IGR) in order to explore its mechanism. Methods 90 patients with IGR were randomly divided into control group (n=45) and experimental group (n=45). The patients were treated with lifestyle interventions in control group while lifestyle interventions combined with rosiglitazone (4 mg/d) in experimental group for 6 months. Hemoglobin A1c (HbA1c), erythrocyte aggregation index (EAI) and serum soluble intercellular adhesion molecules-1 (sICAM-1) were measured before and 3, 6 months after treatment. Results Before treatment, there were no significant difference between two groups in HbA1c, EAI and serum sICAM-1 (P>0.05). After the treatment, HbA1c, EAI and serum sICAM-1 in two group were significantly reduced (P<0.01) while those in experimental group were significantly lower than control group (P<0.01). HbA1c, EAI and serum sICAM-1 in experimental group at the 6th month were significantly lower than those at the 3rd after treatment (P<0.01), however HbA1c in two group and EAI and serum sICAM-1 in control group had no significant changes (P>0.05). The level of serum sICAM-1 was positively correlated with HbA1c and EAI (P<0.05 and 0.01). Conclusion The level of serum sICAM-1 can be reduced by PPAR-γ agonist in order to improve erythrocyte aggregation in patients with IGR, which can prevent the development of diabetes complications.

impaired glucose regulation; peroxisome proliferator-activated receptors-γ agonist; erythrocyte aggregation index; soluble intercellular adhesion molecules-1

劉璠，女，主治醫師，碩士研究生，研究方向為代謝性疾病的診斷與治療。

河北省衛生廳醫學科學研究重點課題計劃項目(20100258)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.15.002

R730.43

A

1008-8849(2014)15-1600-03

2013-11-03