鹽酸埃克替尼治療非小細胞肺癌安全性和療效分析

陳 焱，韓 磊，田進濤，宋小平，魏慎海

(1. 清華大學第一附屬醫院,北京 100016；2. 北京市大興區人民醫院，北京 102600)

鹽酸埃克替尼治療非小細胞肺癌安全性和療效分析

陳 焱1，韓 磊2，田進濤1，宋小平1，魏慎海1

(1. 清華大學第一附屬醫院,北京 100016；2. 北京市大興區人民醫院，北京 102600)

目的 觀察鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的近期療效及不良反應。方法 選擇NSCLC患者106例，采用隨機單盲并行研究，將所有患者隨機分成治療組和對照組，每組53例。治療組患者給予鹽酸埃克替尼片( 浙江貝達藥業有限公司) 125 mg口服，3次/d; 對照組患者給予安慰劑口服，3次/d。結果 治療8周后治療組無CR患者，近期有效率為30%，疾病控制率為85%;對照組無CR患者，近期有效率為28%，疾病控制率為72%。12周后治療組無CR患者，近期有效率為38%，疾病控制率為77%；對照組無CR患者，近期有效率為26%，疾病控制率為68%。治療16周后治療組無CR患者，近期有效率為38%，疾病控制率為74%；對照組無CR患者，近期有效率為21%，疾病控制率為58%，2組比較均有顯著性差異(P均<0.05)。治療組53例患者中，用藥后主要不良反應是皮疹，占總數的24%(13/53)，其中Ⅰ度8例，Ⅱ度 3例 ，Ⅲ度2例；其次為消化道反應，主要為腹瀉，占總體的13%(7/53)，其中Ⅰ度6例，Ⅱ度1例。惡心3例，胃脹、胃痛 4例，轉氨酶輕度升高2例，1例僅有膽紅素輕度升高，無嚴重不良反應發生。結論 鹽酸埃克替尼單藥治療晚期 NSCLC 近期療效肯定，治療相關的不良反應較輕，耐受性好。

鹽酸埃克替尼;非小細胞肺癌;不良反應

隨著人民生活水平的不斷提高、環境污染日益加劇以及吸煙人口數量的增加，導致慢性肺部疾病，特別是肺癌的發生率呈逐年增高的趨勢，未來肺癌將成為導致我國惡性腫瘤患者死亡首位原因。早期肺癌患者可以實施外科手術治療，但由于肺癌患者確診時有將近70%已經無法接受手術治療，主要應用藥物進行內科治療。晚期非小細胞肺癌(NSCLC)是導致肺癌致死的最主要疾病[1]。盡管有手術、化療、放療多種治療手段，但是NSCLC患者普遍生存率還較低。近年來分子生物學得到了飛速的發展，對于腫瘤細胞異常分子和信號通路的靶向治療在基礎以及臨床均取得了顯著的進展，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 是目前抗癌靶向藥物研究領域中備受關注者之一。鹽酸埃克替尼是參照國外同類品種厄洛替尼以及吉非替尼結構特點，由我國自主研發的小分子靶向抗癌新藥，把腫瘤個體化治療推向一個前所未有的新階段[2]。筆者總結分析了2011年12月—2013年3月來清華大學第一附屬醫院胸外科及北京市大興區人民醫院腫瘤內科應用埃克替尼治療NSCLC患者53例的臨床診治資料，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時期NSCLC患者106例，入選標準：①經細胞學或組織學證實為非小細胞肺癌者；②患者年齡18～80歲；③根據肺癌臨床分期標準均為Ⅳ期者；④所有患者均具有評價客觀療效的靶病灶；⑤所有患者均自愿接受埃克替尼治療，簽署知情同意書；⑥研究經醫院倫理委員會討論批準實施。排除標準：①既往曾經接受靶向藥物治療者；②無法耐受放化療；③用藥期間私自加用其他藥物治療者；④患有嚴重神經、精神疾病史，不能配合治療和隨訪者；⑤有嚴重器官功能障礙威脅生命者；⑥有典型的間質性肺炎者；⑦既往終止化療時間距離本試驗開始不到3周，而且化療產生的毒副反應未恢復者；⑧預期生存時間不足12周者。男82例，女24例；年齡47～78歲，平均67.3歲；病程2～5 a，平均2.9 a。病理類型主要為腺癌、鱗癌以及腺鱗癌。有吸煙史者76例，占71.7%。采用隨機單盲并行研究，將所有患者隨機分成治療組和對照組，每組53例。2組患者年齡、性別、體質量指數、病理類型、臨床分期以及既往化療方案等基線特征比較均無顯著性差異(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 治療方法 療前1周內進行詳細的體格檢查、PS評分、血尿便常規、血生化、凝血以及心電圖、腫瘤部位基線影像學檢查，并評定患者的生活質量評分(QOL)。2組患者給予常規化學治療，治療組患者給予鹽酸埃克替尼片( 浙江貝達藥業有限公司)125 mg口服，3次/d;對照組患者給予安慰劑口服，3次/d，每個月行入院時檢查項目，觀察評估患者治療情況。

1.3 觀察內容 ①臨床療效。按照 RECIST標準進行療效評估，總體療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)以及疾病進展(PD)，近期有效率(%)=(CR+PR)/患者總數×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/患者總數×100%。②無疾病進展生存時間(PFS)。指患者首次服藥起到疾病出現進展的時間。②治療后2組患者的不良反應情況。

2 結 果

2.1 2組臨床治療效果比較 2組近期有效率、疾病控制率比較均有顯著性差異(P均<0.05)。見表2。

表2 2組臨床治療效果比較 例

注：①與對照組比較,P<0.05。

2.2 治療組患者不良反應發生情況 治療組53例患者中，用藥后主要不良反應是皮疹，占25%(13/53)，其中Ⅰ度8例，Ⅱ度3例，Ⅲ度2例。其次為消化道反應，主要為腹瀉，占13%(7/53)，其中Ⅰ度6例，Ⅱ度1例;惡心3例，胃脹、胃痛 4例，轉氨酶輕度升高2例，1例僅有膽紅素輕度升高，無嚴重不良反應發生。

3 討 論

隨著社會以及經濟的不斷發展以及人民生活水平的不斷提高，臨床上以惡性腫瘤為首的疾病已然成為威脅我國人群壽命的主要疾病[3]。近年來，NSCLC的發病率呈逐年增高的趨勢，而且有3/4的患者一經發現已經屬于晚期，臨床主要是由內科行化學治療，但是由于其病理特點決定了患者預后差，而且生存期短。隨著醫學的不斷進步和發展，臨床研究顯示表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶在多種上皮來源的腫瘤細胞中均有不同程度的表達，EGFR可以介導的多種基因轉錄過程，這些信號傳導魚機體對化療藥的敏感性、腫瘤血管增生、腫瘤轉移均具有密切的關系[4]。

近年來，表皮生長因子受體絡氨酸酶抑制劑(TKI)的應用為NSCLC患者的治療帶來了新的希望[5]。TKI 是一種新型的小分子量腫瘤治療藥物，可以與EGFR功能區ATP競爭性特異結合，從而抑制癌細胞轉移、增殖，而且其骨髓抑制等毒副作用大大降低[6]。美國FDA于2003—2004年批準吉非替尼(易瑞沙)以及厄羅替尼(特羅凱)上市應用，臨床主要用于化療失敗的局部進展性或轉移性NSCLC患者[7]。鹽酸埃克替尼是由我國自主研發的新型表皮生長因子受體絡氨酸酶抑制劑，其化學結構和厄羅替尼、吉非替尼類似，體外試驗、動物實驗以及體內研究顯示其可以結合在EGFR激酶功能區，阻斷受體激活，阻止信號傳導，從而明顯抑制腫瘤細胞轉移、增殖以及周圍侵襲[8-9]。孫婧華等[10]應用埃克替尼治療 17 例晚期肺腺癌患者，結果CR 0例，PR 9例，SD 6例，PD 2例；其中一線治療9例，CR 0例，PR 6 例，SD 1 例，PD 2 例；二線及以上治療8 例，CR 0例，PR 3 例，SD 5 例 ，PD 0例，不良反應發生率為47%，患者臨床癥狀緩解時間4～10 d。李曦等[11]于2009—2012年應用鹽酸埃克替尼治療NSCLC患者59例，癥狀緩解率達到61%，總有效率 (ORR)為45.8%，疾病控制率為74.6%，治療相關毒副反應主要為皮疹和腹瀉，發生率為50.9%。

本研究顯示，2組近期有效率和疾病控制率比較均有顯著性差異。治療組患者不良反應發生主要是皮疹，其次為腹瀉、惡心、胃部不適以及轉氨酶增高等，但所有患者無嚴重不良反應，無因不良反應原因退出實驗者。

總之，鹽酸埃克替尼用于NSCLC治療，臨床療效滿意，而且其體現出了窗口更大、安全性更好的特點；但因鹽酸埃克替尼上市時間較短，價格不易為患者接受，而且部分患者未常規進行基因檢測，加上本研究病例數偏小等因素，使得研究無法獲得OS數據。下一步應增加樣本量，進行多中心盲法研究，其余臨床常見的腺癌和皮疹與療效之間的相關性、治療是否首選 TKI等問題也將是筆者進一步研究的方向。

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[5] 劉雨桃,郝學志,李峻嶺,等. 吉非替尼治療83例老年晚期非小細胞肺癌的療效分析[J]. 中國新藥雜志,2012,21(9):1002-1006

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[10] 孫婧華,張陽,趙金波,等. 埃克替尼治療 17 例晚期肺腺癌非吸煙患者的早期臨床療效觀察[J]. 中國新藥雜志,2012,21(14)：1651-1653

[11] 李曦,楊新杰,孫怡芬,等. 鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J]. 結核病與胸部腫瘤,2012,12(2):108-112

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.15.013

R734.2

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1008-8849(2014)15-1631-02

2013-07-15