瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療冠心病血脂療效 與安全性比較的Meta分析

萬埝，夏豪，劉小熊，梅陽，唐東梁

薈萃分析

瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療冠心病血脂療效 與安全性比較的Meta分析

萬埝，夏豪，劉小熊，梅陽，唐東梁

目的系統性評價瑞舒伐他汀(RSV)與阿托伐他汀(ATV)治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病血脂的療效與安全性。方法計算機檢索PUBMED、VIP、中國知網、萬方數據庫關于RSV與ATV治療冠心病的療效與安全性的隨機對照試驗(RCT)，同時追索納入文獻的參考文獻。檢索時限為2003—2013年。根據Jadad評分對納入文獻的質量進行嚴格評價和資料提取，對符合質量標準的RCT進行Meta分析。統計學分析采用RevMan5.0.25軟件。結果共納入10項RCT。Meta分析結果顯示：(1)LDL-C變化：RSV與ATV相比，差異無統計學意義(MD=-3.99，95%CI -9.34～1.37，P>0.05)；(2)HDL-C變化：RSV與ATV相比，差異有統計學意義(MD=1.80，95%CI 1.74～1.86，P<0.01)；(3)TG變化：RSV與ATV相比，差異無統計學意義(MD=9.31，95%CI -3.74～22.37，P>0.05)；(4)TC變化：RSV與ATV相比，差異無統計學意義(MD=-1.21，95%CI -12.39～9.95，P>0.05)；(5)不良事件(AE)發生率：RSV與ATV相比，差異無統計學意義(OR=1.02，95%CI 0.80～1.29，P>0.05)。結論與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀在改善冠心病患者LDL-C、TG、TC的療效和AE發生率方面無優越性。

瑞舒伐他汀；阿托伐他汀；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；Meta分析

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病，CHD)是指冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，亦稱缺血性心臟病。高脂血癥是冠心病的重要危險因素之一，尤其是LDL-C的增高尤為危險。目前，國內外均將降低LDL-C作為降脂治療的主要目標。他汀類藥物(尤其是阿托伐他汀)是現今臨床上使用最為廣泛的降脂藥物。自上市以來，其在改善冠心病患者血脂水平方面取得了很好的療效。現有文獻報道，瑞舒伐他汀在降脂方面的療效尤其在降低LDL-C方面優于阿托伐他汀。現通過查閱總結2003—2013年有關對瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的臨床療效及安全性的文獻資料，其對其中10篇文獻進行Meta分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)研究設計：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療冠心病血脂的隨機對照試驗(RCT)。(2)研究對象：年齡18～75歲，有冠心病；48h內因急性冠狀動脈綜合征入院伴缺血癥狀；NSTEMI和STEMI成功接受再灌注治療；不穩定型心絞痛。(3)干預措施：治療組(RSV組)、對照組(ATV組)同時使用其他伴隨疾病的常規基礎藥物。(4)結局指標：LDL-C、HDL-C、TG、TC、AE發生率。治療后4～24周檢測血脂(LDL-C、HDL-C、TG、TC)水平；治療后0～24周觀察AE發生率。排除標準：(1)重復發表；(2)未提供充分原始數據且索取無效；(3)樣本量<10；(4)只有摘要而缺乏全文。

1.2 檢索策略 數據庫選擇：PUBMED、VIP、中國知網、萬方數據庫，檢索時限為2003—2013年，文種限中、英文。檢索詞選擇：英文檢索詞為“atorvastatin，rusorvastain，coronary heart disease”，中文檢索詞為“阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”。文獻檢索分為3個步驟：(1)在PUBMED、VIP、中國知網、萬方數據庫等中、英文數據庫中檢索相關的原始論文，并對所獲文獻的文題、摘要、所用的關鍵詞以及主題詞進行分析，進一步確定文獻檢索的關鍵詞；(2)運用所有相關的主題詞和關鍵詞進行數據庫檢索，如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文；(3)通過所獲文獻后附參考文獻進行進一步手工和電子數據庫檢索。

1.3 文獻質量評價 (1)文獻提取：由3名獨立的研究人員根據已確定的檢索策略，對每篇RCT的題目和摘要進行審查和評價，確定符合納入標準的文獻。然后3名獨立研究人員根據納入標準進行討論，達成共識后，形成最終納入還是剔除該文獻的決定。(2)偏倚風險評估：由3名獨立的研究人員根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估方法對納入的RCT進行評估，評估的方法學標準與領域如下：① 隨機分配方案的產生；② 隱蔽分組；③ 對患者實施盲法；④ 對醫師和治療師實施盲法；⑤ 對資料收集和分析人員實施盲法；⑥ 結果數據不完整；⑦ 選擇性的結果報告；⑧ 影響真實性的其他潛在因素。根據以下標準對每篇RCT進行風險偏倚評估：“是”表示低偏倚風險；“否”表示高偏倚風險；“不清楚”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。3名研究人員根據以上標準和方法進行討論，必要時根據第三方意見進行商討，最后達成一致性意見。(3)證據的整體質量：根據Jadad等制定的質量評分標準評價納入研究的質量：正確提出隨機分配方法計2分，隨機分配但未描述具體方法計1分；正確描述分配隱藏計2分，只表明使用隨機分配方案計1分；正確描述雙盲計2分，僅陳述使用盲法但未描述具體方法計1分；描述失訪、退出試驗的原因和例數計1分。總得分1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。(4)資料提取：閱讀全文后由2名研究人員對資料進行提取并交叉核對，內容包括：樣本的入選標準和樣本量，抽樣和分組的方法和過程，研究對象的基本資料，結局指標中連續性指標的均數和標準差。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.0.25軟件對資料進行定量綜合分析。首先，通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質性，若P>0.1且I2<50%，可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.1且I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型。如P<0.1且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻質量評價 初檢出相關文獻144篇，其中中文22篇，英文122篇。剔除重復發表及明顯不符合納入標準的文獻119篇，閱讀文題和摘要，納入25篇隨機對照試驗。進一步查找和閱讀全文，排除其中的非隨機對照和無對照組的臨床試驗后，最終納入10篇RCT，均為英文。見表1。10項研究均提及隨機，且有6項描述了隨機生成的方法。1項研究[1]為雙盲，5項研究[2，3，6，7，10]為開放式，3項研究[4，8，9]為單盲，1項研究[5]未報道盲法。6項研究[1，3，5，6，9，10]進行了分配隱藏，余4項研究[2，4，7，8]未報道。3項研究[1，8，9]未失訪，5項研究[2，3，6，7，10]報道了失訪并述原因，2項研究[5，6]報道了失訪但未述原因。

10項RCT中患者總數4 936例，RSV組2 557例，ATV組2 379例，標準評價低質量文獻3篇[4，7，8]，高質量文獻7篇[1～3，5，6，9，10]。

表1 納入研究的一般情況及質量評價

注：T/C.試驗組/對照組；R.隨機；A.描述隨機方法；B.未描述隨機方法；結局指標：①LDL-C；② HDL-C；③ TG；④ TC；⑤ AE發生率

2.2 文獻偏倚風險評價 根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估方法，在納入的10項研究中，6項研究[1，3，5，6，9，10]隨機分配方案及隱蔽分組描述清楚，4項研究[2，4，7，8]描述不清；1項研究[1]對患者、醫生或治療師實施盲法描述清楚，3項研究[4，8，9]僅對患者實施盲法，5項研究[2，3，6，7，10]未實施盲法，1項研究[5]是否實施盲法不清；2項研究[2，3]對資料收集和分析人員實施盲法描述清楚；10項研究結果數據均完整，但對是否存在選擇性報道描述不清；3項研究[1，2，10]可能存在其他偏倚風險因素。

2.3 療效評價

2.3.1 LDL-C變化：有8項研究報道了RSV和ATV治療CHD對LDL-C的影響。該研究中P<0.1且I2>50%，各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：RSV組和ATV組相比較，差異無統計學意義(MD=-3.99，95%CI -9.34～1.37，P>0.05)，漏斗圖對稱。見圖1。

2.3.2 HDL-C變化：有7項研究報道了RSV和ATV治療CHD對HDL-C的影響。該研究中P>0.1且I2<50%，各研究間同質性較好，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示：RSV組和ATV組相比較，差異有統計學意義(MD=1.80，95%CI為1.74～1.86，P<0.01)，漏斗圖對稱。見圖2。

2.3.3 TG變化：有7項研究報道了RSV和ATV治療CHD對TG的影響。該研究中P<0.1且I2>50%，各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：RSV組和ATV組相比較，差異無統計學意義(MD=9.31，95%CI -3.74～22.37，P>0.05)。漏斗圖對稱。見圖3。

2.3.4 TC變化：有6項研究報道了RSV和ATV治療CHD對TC的影響。該研究中P<0.1且I2>50%，各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：RSV組和ATV組相比較，差異無統計學意義(MD=-1.21，95%CI -12.37～9.95，P>0.05)。漏斗圖對稱。見圖4。

2.3.5 AE發生率：有5項研究報道了RSV和ATV治療CHD的AE發生率。該研究中P>0.1且I2<50%，各研究間同質性較好，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示：RSV組和ATV組相比較，差異無統計學意義(OR=1.02，95%CI 0.80～1.29，P>0.05)。見圖5。

3 討 論

3.1 納入研究的偏倚風險來源 由于納入研究的設計者和執行者可能均為同一組人，很難做到干預實施者與患者的雙盲，本研究中只有1項研究對患者、醫生或治療師實施盲法描述清楚，所以在進行偏倚風險來源分析時選擇“是”；3項研究僅對患者實施了盲法，即單盲，余6項為未實施盲法或描述不清，選擇“否”。各項研究均未描述是否存在選擇性報道，選擇“否”。各項研究的數據完整性較好，選擇“是”。其他偏倚風險因素均較小，選擇“否”。

3.2 敏感性分析結果討論 在5項結果中，敏感性分析發現HDL-C的Meta分析結果不穩定。因Stephen等[9]的研究偏倚風險高且權重大(99.7%)，剔除該文獻后，合并效應量變為(P>0.05,95%CI -0.37～1.86),提示無統計學意義。所以，瑞舒伐他汀改善HDL-C的療效優于阿托伐他汀的結論還有待進一步高質量的研究驗證。其他4項結局的Meta分析結果穩定。

3.3 本研究對臨床的指導意義 他汀類藥物是目前臨床上使用最為廣泛的調脂藥物，尤其是阿托伐他汀。近年來，他汀類最新藥物瑞舒伐他汀逐漸應用于臨床，其主要作用部位在肝臟，是一種選擇性、競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑，使肝臟脂蛋白生成減少，LDL-C受體表達增加，因此血漿TC水平下降。它還能使VLDL-C和TG顯著下降，并增加抗動脈粥樣硬化的HDL-C。因此具有：(1)抗動脈粥樣硬化及逆轉作用:改善內皮功能促進血管新生；抗炎性反應；抑制膽固醇酯在巨噬細胞的堆積；抑制平滑肌細胞增殖、遷移；抑制LDL氧化及其被巨噬細胞攝取。(2)抑制血栓形成:抑制組織因子；抑制血小板聚集。在本研究中，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組相比，前者在降低LDL-C、TG、TC水平方面沒有顯示出優越性，與研究[11，12]矛盾，但瑞舒伐他汀在改善HDL-C方面的療效優于阿托伐他汀。隨后，我們對RSV和ATV所用的劑量進行細分發現：當RSV和ATV等量時，RSV降低LDL-C的療效優于ATV；當RSV是ATV的4倍時，RSV降低LDL-C的療效也優于ATV。王霞霞等[13]報道瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均能夠升高HDL-C的水平，且RSV較ATV的作用更強，本研究結論與之相符，但Weng等[14]報道了兩者在升高HDL-C和降低TG水平方面差異無統計學意義。本試驗也針對不同劑量RSV和ATV對HDL-C的影響進行了細分發現：當RSV是ATV的4倍時對HDL-C的影響，兩者相比，RSV降低HDL-C的療效優于ATV。RSV和ATV在降低AE發生率方面差異無統計學意義，與陳種昊等[15]、瑞舒伐他汀中國治療協作組[16]研究結論一致。此外，Alberton等[17]報道稱使用RSV會增加糖尿病的風險，而ATV可升高AST的水平，而本研究并沒有對AE細分并進行對比。

3.4 本研究的局限性和未來研究方向 本次系統評價納入的10項RCT中有3項為低等質量的研究，部分研究病例數較少，也有研究未描述盲法和分配隱藏，且存在患者的基礎狀況、試驗的基線、觀察時間、使用的藥物劑量、藥物的服用頻率等差異，且觀察的指標較少，安全性評定方面研究占少數，且由于各研究數據收集整理方面有差異，因此對于肝、腎、血清學等的一些指標并未進行統計分析，臨床安全性尚需進一步驗證[18～19]。同時，本文只檢索了公開發表和可得到的中、英文文獻，存在文獻納入不全的缺陷[20～22]。因此該結果對臨床的指導意義還有待進一步驗證，尚需收集大樣本量、多中心、方法科學規范的高質量RCT，并統一觀察和隨訪時間，以求進一步明確瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的療效與安全性。

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Efficacyandsafetyofrosuvastatinandatorvastatinfortreatmentofcoronaryheartdisease:AMeta-analysis

WANNian,XIAHao,LIUXiaoxiong,MEIYang,TANGDongliang.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,ChinaCorrespondingauthor:XIAHao,E-mail:xiahao1966@163.com

ObjectiveTo systematic evaluate the efficacy and safety of rosuvastatin (RSV) and atorvastatin (ATV) for treatment of coronary atherosclerotic heart disease lipid.MethodsThe PUBMED,VIP,CNKI,Wanfang data were collected and randomized controlled trialS(RCT) of efficacy and safety of RSV and ATV in treatment of coronary heart disease,while recourse included literature references. Retrieval time waSfrom 2003 to 2013. Jadad score were used for literature evaluation and information extraction. Statistical analysiSwaSperformed using RevMan5.0.25 software.ResultsA total of 10 trialSwere included. Meta-analysiSdemonstrated that :(1) LDL-C:RSV compared with the ATV,the difference waSnot statistically significant (MD=-3.99,95% CI -9.34 - 1.37,P>0.05); (2) HDL-C:RSV compared with the ATV,the difference waSstatistically significant (MD=1.80,95% CI 1.74 -1.86,P<0.01); (3) TG:RSV compared with the ATV,the difference waSnot statistically significant (MD=9.31,95% CI -3.74 - 22.37,P>0.05); (4) TC:RSV compared with the ATV,the difference waSnot statistically significant (MD=-1.21,95% CI -12.39-9.95,P>0.05); (5) Adverse event (AE) rates:RSV compared with the ATV,the difference waSnot statistically significant (OR=1.02,95% CI 0.80-1.29,P>0.05).ConclusionCompared with atorvastatin,rosuvastatin revealSno advantage in improving LDL-C,TG,TC and AE incidence in patientSwith coronary artery disease.

Rosuvastatin; Atorvastatin; Coronary heart disease; Meta-Analysis

430060 武漢大學人民醫院心血管內科

夏豪，E-mail:xiahao1966@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.024

2013-10-30)