自體外周血干細胞移植治療急性心肌梗死的隨訪觀察

崔麗杰，李占全，朱芳，段娜

論著·臨床

自體外周血干細胞移植治療急性心肌梗死的隨訪觀察

崔麗杰，李占全，朱芳，段娜

目的觀察經皮經腔冠狀動脈內移植自體外周血干細胞(PBSC)治療急性心肌梗死(AMI)的隨訪情況。方法AMI患者70例，分為干細胞移植組和對照組各35例，干細胞移植組在常規急性心肌梗死治療(藥物與介入治療)基礎上加用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)皮下注射動員自體骨髄干細胞，連續5 d，第6天分離外周血干細胞懸液，將采集后的干細胞懸液經overthe wire球囊導管中心腔注入梗死相關動脈(IRA),進行外周血干細胞移植；對照組反給予常規方法(藥物與介入)治療。2組患者在移植前及移植后5.2年(4.8～5.5年)應用超聲心動圖評價左室形態及心功能變化、室壁節段性運動積分、生存率及心臟事件發生率，并進行比較。結果隨訪5.2年，干細胞移植組完成隨訪30例，對照組28例。2組均無死亡病例，對照組因急性左心衰住院6例(21.4%)，高于移植組1例(3.3%)(P<0.05)。干細胞移植組左室射血分數(LVEF)由(50.0±8.2)%升高至(56.0±8.9)%(P<0.05)，左室壁節段性運動積分指數WMSI由(1.219±0.190)下降至(1.111±0.108)(P<0.05)，左室收縮末容積(LVESV)由(63.8±24.9)ml減少至(53.1±24.6)ml(P<0.05)，左室舒張末容積(LVEDV)無顯著性變化，由(134.2±36.7)ml降至(119.2±30.3)ml(P>0.05) 。對照組介入術前及術后5.2年LVEF、WMSI、EDV及ESV均無顯著性變化。結論經皮經腔冠狀動脈內移植自體外周血干細胞治療AMI可減輕左室重構，改善心功能。

心肌梗死，急性；外周血干細胞；心功能；移植

急性心肌梗死(AMI)是嚴重危害人類健康的一類疾病，對該疾病的治療，現有的治療手段相對有限，無法從根本上恢復心肌細胞數量，進而心肌梗死后心功能不全成為困擾人們的一大難題，因此干細胞移植治療逐漸成為心血管領域治療領域探索的熱點[1]。本文對早期自體外周血干細胞移植患者進行長期隨訪觀察，探索其長期療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2003年11月—2005年1月收治療AMI患者70例，AMI的診斷標準：必須至少具備下列3條標準中的2條：(1)缺血性胸痛的臨床病史：胸痛時間≥30 min；(2)心電圖的動態演變：相關導聯ST段抬高≥0.05 mv；(3)心肌壞死的血清心肌標志物濃度的動態改變：肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌鈣蛋白(T或I)升高。入選標準：(1)年齡<75歲；(2)心肌梗死時間<30 d；(3)患者知情同意。排除標準：(1)不能行經皮經腔冠狀動脈血管成形術；(2)既往或當前的腫瘤病史或其他可能影響短期存活的致死性疾病；(3)年齡≥75歲；(4)貧血及凝血功能障礙；(5)活動性感染；(6)骨組織接受過異常射線照射；(7)原發性溶血性疾病；(8)當時存在血流動力學不穩定、休克；(9)調查者判斷患者處于危險狀態。70例患者隨機分成自體外周血干細胞移植組35例和常規治療組(對照組)35例。2組基線資料情況差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究結果經遼寧省人民醫院倫理委員會批準，全部患者均簽署知情同意書。

表1 2組之間基線情況比較

1.2 治療方法 (1)對照組：給予常規治療方法，藥物治療包括阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)以及他汀類調脂藥物。介入治療：冠狀動脈造影術或支架植入術。(2)移植組：給予常規治療及自體外周血干細胞移植治療。干細胞動員及采集方法：入選后給予包涵體G-CSF(麒麟鯤鵬生物制藥有限公司生產，300 μg/支)，300～600 μg/d

1.3 檢測指標 應用PHILIPsonos-7500彩色多普勒超聲儀,探頭頻率2～4 Hz，于干細胞移植術前及術后4.8～5.5年檢查，以評價左室形態、心功能、室壁節段性運動積分的改變。包括左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室射血分數(LVEF)及室壁運動積分(WMSI)。所有測量指標均取3個連續心動周期的平均值，LVEF測量采用雙平面Simpson法，并觀察心臟不良事件發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS 15.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間分析采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 隨訪情況 2組隨訪4.8～5.5年，移植組完成隨訪30人，對照組完成隨訪28人，失訪患者均因電話及信函聯系不到而失訪。無死亡病例發生，心臟事件發生情況。見表2。

表2 2組5.2年隨訪發生心臟事件比較 [例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2 心臟超聲心動圖比較 隨訪5.2年，移植組LVEF顯著提高，WMSI及ESV明顯降低， EDV無顯著變化。對照組EF、WMSI、EDV及ESV均無顯著性變化，見表3。

3 討 論

傳統觀念認為心肌細胞缺乏增殖分化能力,心肌梗死后細胞不能再生,只能由成纖維細胞填充，最終為瘢痕組織替代，并逐漸發生左室重構，進而發生頑固性心衰而死亡，這也是困擾心血管領域AMI治療的一大難題。Orlic等[2]于2001年首次將自體骨髄干細胞用于小鼠急性心肌梗死和心力衰竭的治療，證實骨髄干細胞可促進心肌再生，改善血供和心功能，降低病死率。此后更多動物試驗及臨床研究顯示了干細胞移植在心血管領域獨特的優勢。近10余年來動物及人類心臟的臨床研究發現應用干細胞移植可能促進心肌再生及建立新的血管來改善血供，改善心功能[3～5]，從而干細胞移植治療AMI成為AMI領域探索的熱點。

表3 不同階段超聲檢測指標的比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

近年來仍不斷有研究證實自體干細胞，包括自體骨髓干細胞及自體外周血干細胞移植治療AMI的有效性及安全性。Wang等[6]對小型豬急性心肌梗死模型后經導管行多潛能祖細胞(MPC)移植后，發現心肌內皮細胞生長因子增加，抗缺氧能力增強。Lee等[7]對AMI患者急性期行骨髓干細胞移植，發現急性心肌梗死急性期自體骨髓干細胞移植是安全的，且隨訪6個月發現左室射血分數提高，心功能改善。近年來，在干細胞移植治療AMI方面的長期隨訪結果也有報道。Assmus等[8]對101例AMI患者行自體骨髓干細胞移植，一共隨訪5年，發現心臟事件顯著減少，心臟射血分數提高，而作為心力衰竭的血漿標記物，腦利鈉肽(BNP)值監測，在移植組較對照組有顯著差異，移植組BNP值顯著降低，也間接說明干細胞移植組心功能的改善。W?hrle等[9]對42例AMI患者1周后行骨髓干細胞移植，隨訪3年發現左室射血分數較對照組明顯升高。本試驗經過5年隨訪，治療前后比較，發現移植組ESV降低，WMSI降低，LVEF升高，因心力衰竭再住院率也顯著降低，而對照組無上述顯著改變，這也說明對急性心肌梗死患者，自行外周血干細胞移植后心功能顯著改善，左室重構減輕，也與其他臨床試驗[10]報道相符合。因此，上述研究的長期隨訪結果更進一步支持干細胞移植在急性心肌梗死治療領域具有廣泛的前景。

臨床研究證實冠狀動脈內移植自體干細胞移植治療AMI是安全的，無論短期隨訪還是長期觀察，并且移植組較對照組均有顯著的臨床獲益，心臟不良事件減少，左室重構減輕，心功能改善，但對其移植后的機制還沒有確切的結論，還需要更進一步的基礎研究驗證其具體作用機制，為干細胞移植治療心血管領域疾病提供理論支持。

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Thelongperiodobservationofautologousperipheralbloodstemcelltransplantationbyintracoronaryinfusioninpatientswithacutemyocardialinfarction

CUILijie,LIZhanquan,ZHUFang,DUANNa.

DepartmentofCardiology,Liao-ningProvincePeople'sHospital，Shenyang110016,China

ObjectiveTo observe the effect of percutaneous intracoronary transplantation of autologous peripheral blood stem cell (PBSC) on treatment of acute myocardial infarction (AMI).MethodsSeventy cases of AMI were divided into transplantation group and control group with 35 cases in each group, stem cell transplantation group underwent the conventional therapy for acute myocardial infarction (drug and interventional therapy) combined with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) subcutaneous injection of mobilization of autologous bone marrow stem cells last for 5 days, suspense separated peripheral blood stem cells at the sixth days, over the wire balloon catheter center cavity, stem cell suspension was injected into the infarct related artery (IRA), peripheral blood stem cell transplantation were performed; the control group treated with routine method (anti-drug and interventional) treatment. During 5.2 years before and after transplantation (4.8-5.5 years), echocardiography was performed to evaluate left ventricular configuration and function of segmental ventricular wall motion score, survival rate and cardiac events between the 2 groups of patients.ResultsFollow-up was last for 5.2 years, stem cell transplantation group were 30 cases, 28 cases in the control group. The 2 groups had no death cases, the control group had 6 cases (21.4%) of acute left heart failure, higher than the transplantation group of 1 cases (3.3%,P<0.05). Stem cell transplantation group’s left ventricular ejection fraction (LVEF) was increased from (50.0±8.2)% to (56.0±8.9)% (P<0.05), left ventricular wall motion score index(WMSI) was decreased from (1.219±0.190) to (1.111±0.108) (P<0.05). End systolic volume (LVESV) was decreased from (63.8±24.9) ml to (53.1±24.6) ml (P<0.05), End diastolic volume (LVEDV) had no significant change from (134.2±36.7) ml to (119.2±30.3) ml (P>0.05). LVEF, WMSI, EDV and ESV showed no significant changes in the control group intervention before and after 5.2 years of follow-up.ConclusionIt demonstrated that the percutaneous intracoronary transplantation of autologous peripheral blood stem cell for the treatment of AMI can relieve ventricular remodeling and improve heart function.

Myocardial infarction,acute; Peripheral blood stem cell; Heart function; Transplantation

110016 遼寧省人民醫院心內科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.004

2014-07-14)