胺碘酮治療慢性心力衰竭并發室性心律失常的 Meta分析

梅陽，黃鶴

薈萃分析

胺碘酮治療慢性心力衰竭并發室性心律失常的 Meta分析

梅陽，黃鶴

目的評價胺碘酮治療慢性心力衰竭并發室性心律失常的療效。方法檢索1990—2014年6月中國知網、萬方、維普、PubMed、Cochrane圖書館、Embase中關于胺碘酮治療慢性心力衰竭并發室性心律失常的隨機對照試驗，同時篩檢納入文獻的參考文獻，并對文獻質量進行嚴格評價和資料提取，對符合質量標準的研究使用RevMan5.1進行Meta分析。結果共納入17篇文獻，共2 122例患者。結果顯示，胺碘酮治療慢性心力衰竭并發室性心律失常在心力衰竭癥狀(OR=3.67，95%CI 2.56～5.26，P<0.01)、室性心律失常(OR=7.81，95%CI 5.28～11.56，P<0.01)、心率(MD=9.04，95%CI 8.50～9.59，P<0.01);LVEF(MD=6.78，95%CI 5.57～7.98，P<0.01)、心臟猝死率(OR=0.3，95%CI 0.16～0.53，P<0.000)具有良好的療效，并具有統計學意義。結論胺碘酮可以改善伴有室性心律失常的慢性心力衰竭患者的心力衰竭癥狀、室性心律失常、心率、LVEF、心臟猝死率等，安全有效,不良反應少，可提高心力衰竭患者生存質量。

胺碘酮；心力衰竭;室性心律失常；療效;Meta分析

心力衰竭(CHF)是日趨嚴重危害人們健康的一種復雜的臨床綜合征，是由于各種原因導致的心臟結構或功能衰退損傷進而影響心室充盈和射血能力。該病具有預后差、病死率高的特點,患病率為0.50%～1.61%[1，2]。心力衰竭的治療一直是臨床有待進一步解決的棘手的問題，心力衰竭治療的目的由減輕癥狀轉變為改善心力衰竭患者的病程、減少心力衰竭患者的住院率、延長心力衰竭患者的生存時間。心力衰竭患者由于心肌缺血、神經內分泌激活以及心臟擴大后心室電重構或者機械重構等原因易于在治療前或者治療過程中出現各種心律失常，以室性心律失常多見。如果心力衰竭患者合并室性心律失常尤其是室性心動過速可影響到心力衰竭患者的血流動力學指標而加重患者心力衰竭癥狀，形成惡性循環，使患者原有的病情迅速加劇，預后極差[3，4]。

胺碘酮屬III類抗心律失常藥,具有輕度非競爭性的α及β腎上腺素受體阻滯劑,且具有輕度I、II、IV類抗心律失常藥性質。目前被廣泛的應用于臨床治療心律失常,是一種有效且無明顯負性肌力作用的廣譜抗心律失常藥物。本研究旨在采用Meta分析方法評價胺碘酮治療慢性心力衰竭并發室性心律失常的療效，以期為其臨床應用提供最佳詢證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 研究對象： 納入胺碘酮治療慢性心力衰竭并發室性心律失常的隨機對照試驗(RCT)。 癥狀、體征符合均符合美國心力衰竭評估和管理指南(ACC/AHA)[5]中心力衰竭診斷標準及室性心律失常診斷標準。排除具有嚴重肝、腎功能不全,二度以上房室傳導阻滯,病態竇房結綜合征，甲狀腺功能亢進或減退等癥狀的對照試驗。

1.1.2 干預措施： 在近4周內均未接受過抗心律失常藥物治療，2組按照常規給予利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑等抗心力衰竭治療；對照組在常規治療的基礎上予以安慰劑，試驗組在常規治療的基礎上予以胺碘酮治療。

1.1.3 研究指標： (1)心力衰竭臨床癥狀心改善情況；(2)抗室性心律失常療效；(3)心率(HR)、左室射血分數(LVEF)；(4)心臟猝死率。

1.1.4 排除標準： (1)動物研究；(2)只有摘要而缺乏全文且聯系作者未回復者；(3)重要資料報告不全且聯系作者未回復者；(4) 同一個機構的2項研究，且報道了相似的隨訪區間及相同的目標結果時，納入質量更好或信息更全面的報道，并聯系第一作者澄清分歧。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、維普、中國知網和萬方數據庫，文獻檢索起止時間均從1990年1月—2014年6月。同時，手檢納入研究的參考文獻。英文檢索詞為：“amiodarone，heart failure，ventricular arrhythmia，randomized controlled trials”，中文檢索詞為：“胺碘酮、心力衰竭、室性心律失常、隨機對照試驗”。

1.3 資料提取 由2名研究者分別閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否符合納入標準。2位研究者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的文獻通過討論或咨詢第3位研究者解決。按照預先制定的資料提取表提取以下內容：(1)一般資料，包括題目、作者姓名、發表日期和文獻來源；(2)研究特征，包括研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施；(3)測量指標等。

1.4 資料提取 閱讀全文后進行資料提取，內容包括: 樣本的入選標準和樣本量，抽樣和分組的方法和過程，研究對象的基本資料，研究的場所，干預的內容頻率強度，隨訪的期限，病例流失率和流失原因(所有失訪的患者或退出試驗的患者均算作死亡患者類別)，結局指標中連續性指標的均數和標準差等，如果原文中沒有報道標準差，則根據Cochrane Handbook的方法將所提供的可信區間和t值轉換為標準差值。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件，進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)為療效分析統計量，計量資料采用均數差(MD)為療效分析統計量，各效應量均以95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。若納入研究結果間存在足夠的一致性(P>0.10)時，采用固定效應模型進行分析；若納入研究結果間存在異質性時，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析;若各研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無臨床意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。如各研究結果異質性過大，則行描述性分析，必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢出1 072篇文獻，剔除重復發表和交叉的文獻及明顯不符合納入標準的文獻983篇，納入89篇，通過閱讀文題及摘要排除敘述性研究后，納入25篇文獻，對余下的研究進一步閱讀全文，最終納入17個隨機對照試驗[6～22]，共2 122例患者，其中15篇中文文獻，2篇英文文獻。納入研究的一般情況以及文獻等級見表1。

2.2 胺碘酮對慢性心力衰竭并發室性心律失常的治療效果

2.2.1 心力衰竭癥狀的改善情況： 9項[7,10,14～18，21，22]研究統計了心力衰竭療效的改善結果，共納入823例患者，研究間不具有異質性(I2=0%，P=0.90)，使用固定效應模型，Meta分析結果顯示，在治療終點時使用胺碘酮組心力衰竭癥狀的改善優于對照組(OR=3.67，95%CI 2.56～5.26，P<0.01)，見圖1。根據漏斗圖評價發表偏倚，漏斗圖各點基本對稱，提示發表偏倚小，見圖2。

圖1 心力衰竭癥狀改善情況的森林圖

圖2 心力衰竭癥狀改善情況的漏斗圖

2.2.2 室性心律失常療效： 9項研究[6～13,17]統計了抗室性心律失常結果。研究間不具有異質性(I2=0%，P=0.96)，使用固定效應模型，Meta分析結果顯示，在治療終點時使用胺碘酮組中抗室性心律失常療效優于對照組(OR=7.81，95%CI 5.28～11.56，P<0.01)，見圖3。根據漏斗圖評價發表偏倚，漏斗圖各點基本對稱，提示發表偏倚小，見圖4。

2.2.3 心率、LVEF改善情況： 4項[10,14,17,19]和9項[7,8,10～14,18,20]研究分別統計了心臟心率、LVEF結果。研究間(I2=97%，P<0.01;I2=95%，P<0.01)具有異質性，使用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，在治療終點時使用胺碘酮組中心率、LVEF改善優于對照組(MD=9.04，95%CI 8.50～9.59，P<0.01;MD=6.78，95%CI 5.57～7.98，P<0.01)。根據漏斗圖評價發表偏倚，漏斗圖各點基本對稱，提示發表偏倚小。見圖5～8。

圖3 抗心律失常情況的森林圖

圖4 抗心律失常情況的漏斗圖

圖5 心率改善情況的森林圖

圖6 心率改善情況的漏斗圖

圖7 LVEF改善情況的森林圖

圖8 LVEF改善情況的漏斗圖

2.2.4 心臟猝死率： 6項研究[7，8，9，11～13]分別統計了心臟猝死率的結果。研究間(I2=0%，P=0.99)不具有異質性，使用固定效應模型，Meta分析結果顯示，在治療終點時使用胺碘酮組中心臟猝死率優于對照組(OR=0.3，95%CI 0.16～0.53，P<0.01)，見圖9。根據漏斗圖評價發表偏倚，漏斗圖各點基本對稱，提示發表偏倚小，見圖10。

圖9 心臟性猝死改善情況的森林圖

圖10 心臟性猝死改善情況的漏斗圖

3 討 論

心臟功能與心律失常有著互為因果的密切關系,心律失常是心力衰竭患者常見的并發癥,反之,心律失常(尤其是快速室性心律失常)也可誘發心力衰竭。隨著心力衰竭的進展,患者因心律失常所致的猝死率占中重度CHF患者總病死率的50%～60%[23]。心律失常合并心力衰竭在臨床上十分普遍，尤其在有心力衰竭情況下合并室性心律失常，其危險系數將進一步加大[24]。心力衰竭患者導致室性心律失常的機制尚未完全清楚, 一般認為與以下方面有關:(1)心力衰竭患者病程中所致的瘢痕、纖維化、心肌肥厚等可致心肌傳導纖維過度牽拉而引起除極, 使興奮傳導通過該區時速度減慢、易形成折返, 折返激動被認為是多數室性心律失常的發生機制。(2)各種促心律失常因素包括心肌缺血、心肌炎、電解質失衡(尤其是低鉀和低鎂)、過度心室擴張等可導致機械電反饋、神經內分泌系統激活。神經體液的激活可通過各種機制促發室性心律失常: 兒茶酚胺增強心室的自律性, 促進觸發活動。(3)血管緊張素II通過尿液失鉀和失鎂, 間接促發室性心律失常。胺碘酮為一類苯呋喃衍生物，屬III類抗心律失常藥，無論對自律性增加、觸發活動或折返激動均有效,能夠延長心房肌、心室肌及傳導系統動作電位時程和有效不應期,并抑制竇房結和房室結傳導功能及旁路傳導,能終止多種室上性心動過速和室性快速性心律失常。口服胺碘酮時,不抑制心臟收縮,因此可以安全地用于心功能不全的患者,也是目前唯一可以用于心力衰竭的抗心律失常藥物[25]。

本系統研究選取使用胺碘酮治療慢性心力衰竭并發室性心律失常的臨床療效進行系統分析，主要選取了實驗組和對照組的心力衰竭臨床癥狀、抗室性心律失常心率、左心室射血分數、心臟猝死率等5個指標進行研究，研究表明采用胺碘酮治療慢性心力衰竭并發室性心律失常后，其心力衰竭臨床療效改善情況優于對照組(P<0.01)，室性心律失常改善情況在試驗組優于對照組(P<0.01)，同時反映其不良反應的心臟性猝死的改善情況在試驗組優于對照組(P<0.01)，顧從本研究治療心力衰竭合并室性心律失常時,小劑量胺碘酮療效肯定,耐受性、安全性較高,可提高心力衰竭患者生存質量,適合基層推廣應用。

胺碘酮在治療充血性心力衰竭合并室性心律失常方面具備如下優勢：(1)可明顯減慢心率，約降低 10%～15%，當心率較快時表現得更為明顯，對基礎心率偏快者尤為適用；(2)阻斷鉀離子外流延長復極，T 波延長導致 QT 間期較原先延長30%，且很少引起尖端扭轉性室速；(3)具有抗缺血作用，改善心肌灌注，可使心肌不同區間的細胞活動趨于均勻，同時使抗心律失常藥物在心內更為均勻分布；(4)對房室結有抑制作用，能有效控制心室率；(5)抑制心室內傳導，束支傳導阻滯患者可安全使用；(6)無負性肌力作用，可安全用于心力衰竭患者。胺碘酮除了具有抗心律失常作用外，胺碘酮能夠擴張冠狀動脈，提高心肌的供血，還有一定的擴血管作用，降低外周阻力，改善心臟負荷。雖然大劑量胺碘酮具有一定的負性肌力作用，但可被心率減慢、血管擴張心臟負荷降低等作用影響，所以總的心臟輸出量是增加的。

本研究納入17[5～21]篇RCT,但各納入研究的方法學質量均較低，只有2項[19，20]研究進行了雙盲,其余的研究均未描述是否隱藏了分配方案,未描述是否有失訪, 存在選擇性偏倚和測量性偏倚中度的可能性,證據級別不高。本研究檢索語種限定為中文和英文,未檢索到其他未發表文獻和在研相關文獻,不排除存在資料選擇性偏倚和發表偏倚的可能性.每篇文獻的測量指標不全面,證據級別較低,結論論證強度較差,影響了本Meta 分析的論證強度及全面性。所以大多數研究均存在選擇性偏倚和測量性偏倚的中度可能性。 根據現有的研究的Meta分析結果表明胺碘酮治療慢性心力衰竭并發室性心律失常是安全的有效。本研究結果因受到納入研究的方法學質量缺陷,樣本量的影響，建議繼續開展此方面的大樣本高質量多中心的隨機對照試驗進一步論證本文結果。此外還建議開展大型的隊列研究以觀察胺碘酮的遠期并發癥情況。

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AMeta-analysisofamiodaroneonheartfailureandventriculartachyarrhythmia

MEIYang,HUANGHe.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Hubei,Wuhan430061,China.

HUANGHe,E-mail:huanghe1977@hotmail.com

ObjectiveTo evaluate the effect of amiodarone in the treatment of chronic heart failure complicated with ventricular arrhythmia.MethodsSearch CNKI, Wanfang, VIP, PubMed, Cochrane library, Embase from 1990 June to 2014 June randomized controlled trials about amiodarone in the treatment of chronic heart failure complicated with ventricular arrhythmia, and references of these paper were included, and strict data extraction and assessment of quality of literature were performed, Meta-analysis were performed using RevMan5.1.Results17 studies with a total of 2 122 patients were included. The results showed that amiodarone in the treatment of congestive heart failure symptoms (OR=3.67, 95%CI 2.56-5.26,P<0.01), ventricular arrhythmia (OR=7.81, 95%CI 5.28-11.56,P<0.01), heart rate (MD=9.04, 95%CI 8.50-9.59,P<0.01) LVEF (MD=6.78, 95%CI 5.57-7.98,P<0.01), sudden cardiac death rate (MD=0.3, 95%CI 0.16-0.53,P<0.01) in chronic heart failure complicated with ventricular arrhythmia patients has good curative effect, the results showed statistical significance.ConclusionAmiodarone can improve the symptoms of heart failure, ventricular arrhythmia, heart rate, LVEF, sudden cardiac death rate in patients with chronic heart failure and ventricular arrhythmia, it is safe, effective with less adverse reaction, amiodarone can improve the life quality of patients with heart failure.

Amiodarone; Heart failure; Ventricular arrhythmia; Curative effect; Meta-analysis

430061 武漢大學人民醫院心內科

黃鶴，E-mail:huanghe1977@hotmail.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.021

2014-06-22)