達比加群酯對非瓣膜性房顫患者抗凝治療效果 及安全性的Meta分析

袁早送，黃從新，郭宗文，吳吉圓，馬瑞松，舒泳翔

薈萃分析

達比加群酯對非瓣膜性房顫患者抗凝治療效果 及安全性的Meta分析

袁早送，黃從新，郭宗文，吳吉圓，馬瑞松，舒泳翔

目的評價達比加群酯對非瓣膜性房顫患者抗凝治療的效果及安全性。方法檢索有關達比加群酯對非瓣膜性房顫患者抗凝治療的隨機對照試驗及多中心對照研究等文獻，并進行質量評估，采用RevMan 5.2對符合條件的研究進行Meta分析，評價達比加群酯對非瓣膜性房顫患者的抗凝效果及安全性。結果符合納入標準的文獻共7篇(中文1篇，英文6篇)，總樣本量為33 502例。Meta分析顯示，與華法林比較，達比加群酯明顯降低房顫患者腦卒中發生率(OR=0.82，95%CI 0.73～0.93，P=0.001)、全因出血率(OR=0.86，95%CI 0.79～0.95，P=0.003)及顱內出血發生率(OR=0.42，95%CI 0.29～0.62，P=0.001)；而動脈栓塞率(OR=0.75，95%CI 0.45～1.25，P=0.28)及全因死亡率(OR=0.91，95%CI 0.82～1.00，P=0.06)無明顯差異。結論達比加群酯可有效降低房顫患者腦卒中、全因出血及顱內出血的風險，療效優于傳統藥物華法林且安全性高。

達比加群酯；華法林；非瓣膜性房顫；有效性；安全性；Meta分析

非瓣膜性心房顫動(NVAF)是最常見的心律失常之一，是心臟病學界仍待攻克的世界性難題。據統計，正常人群中腦卒中發生率為1.0%，房顫患者發生腦卒中的危險為正常人群的5～7倍，而且房顫引起的腦卒中后果更為嚴重，是房顫致殘致死的最重要原因。隨著人類社會疾病譜的變化，房顫的發生呈增高趨勢[1]。因此，對房顫同時有血栓栓塞風險的高危患者應積極進行抗凝治療。循證醫學證據已經確立了華法林在NVAF抗凝治療中的地位，但由于其治療窗較窄、劑量反應個體差異大、與其他藥物或食物相互作用大、需要頻繁血液監測、出血危險性相對較高，其臨床應用受到了限制[2～4]。達比加群酯是NVAF抗凝治療中一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，它克服了華法林的諸多缺點，有望在NVAF的抗凝治療中發揮重要作用[2]。那么，達比加群酯對于非瓣膜性房顫患者抗凝治療的效果及安全性究竟如何，本文將就此問題作探討，以期為臨床決策提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 研究資料來源于已公開發表的達比加群酯對房顫患者抗凝治療的隨機對照試驗及多中心對照研究。計算機檢索中國知網、萬方數據庫、PubMed/Medline、EMBASE、谷歌學術搜索。中文檢索詞為“達比加群酯”“華法林”“房顫”“出血”，英文檢索詞為“dabigatran”“warfarin”“atrial fibrillation”“haemorrhage”。

1.2 納入標準[5](1)研究類型：隨機對照試驗或多中心對照研究，分為試驗組和對照組。(2)研究對象：中度至高度發生卒中或體循環栓塞危險的非瓣膜性房顫患者，患者具有以下2項：①以前有卒中、短暫性腦缺血發作或體循環栓塞的病史；②心功能NYHA 2級或以上，或左心室射血分數<40%；③年齡≥18歲；④需藥物治療的高血壓；⑤糖尿病；⑥被證實的冠狀動脈疾病。選用的病例均符合非瓣膜性心房顫動的診斷標準，需要抗凝治療。(3)干預措施：試驗組采用達比加群酯，對照組采用華法林。(4)結局指標：所有文獻均采用腦卒中、血栓栓塞、全因出血、顱內出血、全因死亡的發生為結局指標。

1.3 排除標準[6](1)心臟瓣膜病史(即人工瓣膜或有血流動力學意義的瓣膜病)；(2)入選前6個月之內發生嚴重的致殘性卒中，或者前14 d內發生的任何卒中；(3)有會增加出血危險的情況；(4)達比加群酯治療的禁忌證；(5)嚴重的腎功能損傷(估計的肌酐清除率<30 ml/min)； (6)活動性肝病。

1.4 質量評價 所選文獻使用Jadad改良法制定的量表進行評價。具體方法如下：(1)隨機序列的產生：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；(2)分配隱藏：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分，未使用0分；(3)盲法：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；(4)撤出與退出：描述了為1分，未描述為0分。記分為0～7分，0～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 資料提取 獨立閱讀所查找文獻題目和摘要,在排除不符合納入標準的試驗后,閱讀可能符合標準的試驗全文,以確定是否符合納入標準。使用統一的數據提取表提取，提取資料主要包括：(1)一般資料：題目、作者姓名、文獻來源和發表日期；(2)研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性；(3)結局指標：腦卒中、動脈栓塞、全因出血、顱內出血發生率及全因死亡率。

1.6 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析，計數資料采用比數比(OR)及其95%可信區間(CI)作為研究的效應指標．以P<0.05為差異有統計學意義。用χ2檢驗進行異質性分析，各研究間存在統計學同質性(I2<50%)時采用固定效應模型進行Meta分析，在異質性(I2≥50%)時,分析異質性來源，確定是否能采用隨機效應模型進行數據合并。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只進行描述性分析。

2 結 果

2.1 納入文獻質量評價及研究情況 初步檢出相關文獻327篇，根據排除標準和納入標準后最終納入7個RCT或多中心對照研究共33 502例患者。其中6篇為英文文獻，1篇為中文文獻。按照Jadad評分7篇文獻中有5篇為高質量研究，2篇文獻為低質量研究。各文獻質量評價，見表1。各文獻一般情況及患者基本特征，見表2、3。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 達比加群酯(試驗組)與華法林(對照組)腦卒中發生率的比較： 達比加群酯組腦卒中發生率同傳統藥物華法林(INR=2～3)比較，各研究間無明顯的異質性(I2=36%,P=0.17)，因此采用固定效應模型對2組變量進行分析，達比加群酯組腦卒中發生率低于華法林組，差異有統計學意義(Z=3.20，OR=0.82，95%CI 0.73～0.93，P=0.001)。見圖1。

2.2.2 達比加群酯(試驗組)與華法林(對照組)動脈栓塞發生率的比較： 因研究間異質性較大(I2=88%,P<0.01)，采用隨機效應模型對2組動脈栓塞發生率進行分析，達比加群酯組動脈栓塞發生率同華法林組比較，差異無統計學意義(Z=1.09，OR=0.75，95%CI 0.45～1.25,P=0.28)。見圖2。

表1 納入研究文獻的質量分析

注：①.腦卒中；②.動脈栓塞；③.全因出血；④.顱內出血；⑤.全因死亡

表3 各項研究患者基本特征

注：CHADS2.中風風險評分；HBP.高血壓；T2DM.2型糖尿病；CHF.心功能不全；TIA.短暫腦缺血發作；NA.未描述

表2 納入文獻一般情況

注：T/C.試驗組/對照組；INR.國際標準化比值

圖1 達比加群酯與華法林腦卒中發生率比較森林圖

圖2 達比加群酯與華法林動脈栓塞發生率比較森林圖

2.2.3 達比加群酯(試驗組)與華法林(對照組)全因出血發生率比較： 達比加群酯組全因出血率同華法林(INR=2～3)比較，無明顯的異質性(I2=0%,P=0.85)，因此采用固定效應模型對2組變量進行分析，達比加群酯組全因出血發生率同華法林組比較，差異有統計學意義(Z=3.01，OR=0.86，95%CI 0.79～0.95，P=0.003)。見圖3。

2.2.4 達比加群酯與華法林顱內出血發生率比較： 采用隨機效應模型(I2=63%,P=0.04)對2組顱內出血發生率進行分析，達比加群酯組顱內出血發生率低于華法林組,差異有統計學意義(Z=4.37，OR=0.42，95%CI 0.29～0.62，P<0.01)。見圖4。

圖3 達比加群酯與華法林全因出血發生率比較森林圖

圖4 達比加群酯與華法林顱內出血發生率比較森林圖

2.2.4 達比加群酯(試驗組)與華法林(對照組)全因死亡率比較： 新型抗凝藥物達比加群酯全因病死率同傳統藥物華法林(INR=2～3)比較，各研究間無明顯的異質性(I2=0%,P=0.86)，因此采用固定效應模型對2組變量進行分析，達比加群酯組全因病死率低于華法林組，差異無統計學意義(Z=1.88，OR=0.91，95%CI 0.82～1.00，P=0.06)。見圖5。

圖5 達比加群酯與華法林全因死亡率比較森林圖

2.3 發表偏倚 以各研究的OR值為橫坐標，OR對數值標準誤SE為縱坐標繪制成漏斗圖。試驗組和對照組腦卒中、動脈栓塞、全因出血、顱內出血發生率及全因死亡率合并分析漏斗圖顯示：圖形左右不對稱，也不成下寬上窄的倒漏斗圖，提示存在發表性偏倚，可能與陰性文獻難于發表有關。見圖6～10。

圖6 達比加群酯與華法林腦卒中發生率比較漏斗圖

圖7 達比加群酯與華法林動脈栓塞發生率比較漏斗圖

圖8 達比加群酯與華法林全因出血發生率比較漏斗圖

圖9 達比加群酯與華法林顱內出血發生率比較漏斗圖

2.4 敏感性分析 在本研究中，逐一排除某研究重新進行Meta分析后的結果與未排除前比較，改變不大，在轉變模型再次Meta分析后，結果改變同樣不大，說明本次Meta分析結果較可靠。

圖10 達比加群酯與華法林全因死亡率比較漏斗圖

2.5 不良反應 與華法林類似，達比加群酯用于抗凝治療過程中最常見的不良反應為出血：在低劑量(110 mg)時，其出血的發生率明顯小于華法林，高劑量(150 mg)時的出血發生率與華法林相當，其他主要是胃腸方面的不良反應包括消化不良、惡心、上腹部疼痛、消化道出血及腹瀉等。

3 討 論

房顫的發病率呈逐年上升趨勢，并隨年齡增長而增高[14]。中國自然人群房顫患病率為0.77%，其中非瓣膜性房顫占65.2%[15]。張鶴萍等[16]研究表明非瓣膜性房顫的發生率呈明顯上升趨勢，由其引起的缺血性腦卒中占5%～20%，而老年患者的腦卒中年發生率高達5.5%，為無房顫者的6倍，因此預防缺血性腦卒中的發生尤為重要。2006年房顫診療指南指出，在有血栓栓塞危險因素的房顫患者中，應用華法林抗凝治療是惟一可以明確改善預后的藥物治療手段[17]，但在我國華法林的用藥比例卻極低，住院人群不超過10%。華法林雖然被公認為有效藥物，但由于其諸多缺點，其臨床應用受到了限制。

近些年來，許多新型的抗凝藥物問世，這些藥物的優勢不僅在于保持優秀的抗凝療效，而且其出血并發癥也控制在最小泛圍內，目前正處于廣泛研究的達比加群酯就是其中的一種。達比加群酯是達比加群的前體，口服有效，其本身并不具有任何抗凝血酶活性，口服給藥后被血清酯酶迅速轉化成具有活性的達比加群，達比加群是一種非肽類的、強效的、競爭性的，可逆的凝血酶抑制劑。Aiient等[18]研究的一項亞組分析結果顯示：無論患者處于何種卒中風險，與目前的華法林相比，達比加群酯均能進一步降低房顫患者的卒中風險，達比加群酯150 mg，每天2次均能降低卒中和全身性栓塞的發生率，達比加群酯110 mg，每天2次則顯示相似的療效。在低卒中風險患者中，2種劑量均與較低的出血發生率存在相關聯系。本研究的主要終點是腦卒中、動脈栓塞、全因出血及顱內出血。Meta分析結果顯示，達比加群酯抗凝療效優于華法林，安全性更好：與華法林相比，在療效方面，達比加群酯降低房顫患者18%腦卒中發生率(P=0.001),降低動脈栓塞率達25%(P=0.28)，在安全性方面，達比加群酯降低房顫患者14%全因出血率(P=0.003)，且降低顱內出血發生率多達58%(P=0.06)，本研究結論與國外同類研究的結果相似，進一步說明本Meta分析較為可靠。多項研究已經證實在所有有關達比加群酯的研究中沒有發現進展性的肝損害，并且由于其克服了華法林的諸多缺陷，有望在不遠的將來取代華法林成為非瓣膜性心房顫動患者的一線用藥。

綜上所述，在一定劑量范圍內，新型口服抗凝藥物達比加群酯可有效降低房顫患者腦卒中及動脈栓塞的風險，同時避免了全因出血及顱內出血風險的增加，療效優于傳統藥物華法林，為房顫抗凝治療提供了新的選擇。鑒于本研究的結果論據還不夠充分，納入的樣本量不夠多，質量偏低，論證強度受到一定限制。故仍需大量大樣本、高質量國內外的隨機臨床對照試驗來進一步研究。建議在今后的研究中進行多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗，以得出更為可靠的結論，進而更好的指導臨床應用。

1 Prystowsky EN,Benson DW,Fuster V,et al.Management of patients with atrial fibrillation. A statement for healthcare professionals. From the subcommittee on electrocardiography and electrophysiology, Ame-rican Heart Association[J].Circulation,1996,93(6):1262-1277.

2 Alexander GT.New oral anticoagulant atrial fibrillation:Department of Medicine[J].Eur Heart J,2008,29(2):155-165.

3 Olsson SB,Halperin JL.Prevention of stroke in patients with atrial fibrillation:department of cardiology,university hospital,lund,sweden[J].SeminVase Med,2005,5(3):285-292.

4 Rcifeij A.Will direct thrombin inhibitors replace warfarin for preventing embolic events in atrial fibrillation[J].Curr Opin Cardiol,2004,19(1):58-63.

5 劉夢林,萬軍,王夢龍.華法林對房顫患者抗凝治療效果及安全性[J].中國醫藥導報,2013,10(33):101-103.

6 劉珊珊,白小涓.達比加群酯和華法林對非瓣膜性心房顫動患者凝血功能影響的觀察[D].北京：中國醫科大學，2007.

7 Granger CB,Alexander JH,Mcmurray JJ,et al.Aristotle committees and investigators.apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365(11):981-992.

8 Michael D,Ezekowitz MD,Reilly PA,et al.Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Am J Cardiol,2007,100(9):1419-1426.

9 Stuart J,Michael D,Ezekowitz,et al.Dabigatran versus warfarin in Patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,363(9):1877-1877.

10 Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.RE-LY steering committee and investigators.dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,361(19):1139-1151.

11 Patel MR,Mahaffey KW,Garg J,et al.ROCKET AF investigators.rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365(10):883-891.

12 邵麗娜,白小涓.達比加群酯對非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療的有效性及安全性評價[D].北京：中國醫科大學,2009.

13 Yamaji H,Murakami T,Hina K,et al.Usefulness of dabigatran etexilate as periprocedural anticoagulation therapy for atrial fibrillation ablation[J].Clin Drug Investig,2013,33(6):409-418.

14 Prystowsky EN,Benson DW,Fuster V,et al.Management of patients with atrial fibrillation. A Statement for Healthcare Professionals. From the Subcommittee on Electrocardiography and Electrophysiology, Ame-rican Heart Association[J].Circulation,1996,93(6):1262-1277.

15 胡大一,孫藝紅,周自強,等.中國人非瓣膜性心房顫動腦卒中危險因素的病例-對照研究[J].中華內科雜志,2003,42(3):16-20.

16 張鶴萍,胡大一.非心瓣膜疾病性心房顫動與血栓栓塞[J].中華心血管病雜志,2005,33(10):966-968.

17 黃從新,馬長生,楊延宗,等.心房顫動:目前的認識和治療建議(二)[J].中華心律失常學雜志,2006,10(3):167-197.

18 Aiient IN,Ezekowitz M,Simmerst A,et al.Safety and efficacy of a new oral direct thrombin inhibitor dabigatran in atrial fibrillation:a dose finding trial with comparison to warfarin[J].Eur Heart J,2005,26(15):482-482.

Meta-analysisofeffectandsafetyofDabigatranetexilateinpatientswithnonvalvularatrialfibrillationanticoagulation

YUANZaosong,HUANGCongxin,GUOZongwen,WUJiyuan,MARuisong,SHUYongxiang.

DepartmentofCardio-logy,RenminHospitalofWuhanUniversity,Hubei,Wuhan430060,China

HUANGCongxin,E-mail:huangcongxin@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate effect and safety of dabigatran etexilate for the treatment of non valvular atrial fibrillation anticoagulation.MethodsRetrieval review literature of randomized controlled trial and multi-center study of dabiga-tran etexilate for the anticoagulation treatment in patients with non valvular atrial fibrillation, and performed the quality assessment, the RevMan 5.2 were used to performed the Meta-analysis for these studies, to evaluate dabigatran etexilate anticoagulant effect and safety for patients with non valvular atrial fibrillation.Results7 papers met the inclusion criteria were enrolled (1 English, 6 Chinese papers), included 33 502 patients. Meta-analysis showed that, compared with warfarin, dabigatran significantly reduce the incidence of cerebral apoplexy in AF patients (OR=0.82, 95%CI, 0.73-0.93,P=0.001), all-cause hemorrhage rate (OR=0.86, 95%CI 0.79-0.95,P=0.003) and intracranial hemorrhage (OR=0.42, 95%CI, 0.29-0.62,P=0.001) ; and arterial embolism rate (OR=0.75, 95%CI 0.45-1.25,P=0.28) and all-cause mortality (OR=0.91, 95%CI, 0.82-1.00,P=0.06) had no significant difference.ConclusionDabigatran can effectively reduce the cerebral apoplexy, all-cause bleeding and the risk of intracranial hemorrhage in AF patients, the curative effect is better than traditional warfarin.

Dabigatran; Warfarin; Non valvular atrial fibrillation; Efficacy; Safety; Meta-analysis

430060 武漢大學人民醫院心內科

黃從新，E-mail:huangcongxin@vip.163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.022

2014-06-23)