血塞通注射液治療急性腦梗塞的療效與安全性系統評價

張翼，付萬發，路琴，張汾燕

北京老年醫院消化科，北京 100095

腦血管疾病(cerebrovascular disease，CVD)是目前國內外嚴重危害人類健康的三大主要疾病之一，其致殘率、病死率均高。腦血管疾病是各種血管源性腦病引起的腦功能障礙，主要發病于老年人。腦梗塞(cerebral infarction)是腦血管疾病最常見的類型之一。目前對腦梗塞的治療主要以溶栓、脫水、降壓、降低血液黏度與血小板聚集程度、改善血液高凝狀態、改善腦循環、保護腦細胞為主。

血塞通注射液以三七中的有效成份三七總皂甙為原料精制而成，在國家中藥保護品種中被列為全國中醫醫院急診必備中成藥，具有活血、散瘀、消炎、鎮痛的功效。血塞通注射液對預防及治療動脈粥樣硬化、冠心病及缺血性腦卒中等心腦血管疾病有重要價值。藥理研究表明，三七總皂甙能抑制血小板聚集，使血粘度降低，有抑制血小板功能及促進纖溶作用，并能提高機體對缺氧的耐受力。三七總皂甙對家兔急性腦缺血有一定的保護作用，能縮小梗塞范圍，減輕缺血后腦水腫，提高對缺氧的耐受力。三七總皂甙還能直接作用于血管平滑肌使血管擴張，改善腦供血。

表1 RCT質量評分的Jadad評分Tab1 Jadad scale index of the quality of RCTs

對于血塞通注射液的應用已有大量的觀察性研究和臨床隨機對照試驗發表。許多臨床試驗研究顯示血塞通注射液對腦梗塞治療有效，但由于療效標準不一，樣本含量過少，從而使臨床療效難以評定，不具有足夠說服力。本文應用循證醫學的方法，對隨機臨床試驗進行系統評價，為臨床應用血塞通注射液提供合理循證依據。

1 材料和方法

1.1 納入標準 研究設計：納入隨機對照試驗，排除類隨機對照試驗、有對照的前后比較研究、自身對照的前后比較研究、中斷時間序列研究、病例對照研究和橫斷面研究。

研究對象的類型：研究對象須符合腦梗塞診斷標準(臨床診斷符合1995年中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》)。

干預類型：試驗組和對照組可同時使用常規、對癥、支持治療。對照組可為空白對照、安慰劑對照或其它藥物。

研究結局：療效標準根據全國第四屆腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》，及《臨床療效評定標準》[1]評定療效。安全性指標：治療及隨訪期間發生的不良反應數量及類型，實驗室檢查指標的治療前后臨床意義的變化。

1.2 排除標準 ①血塞通注射液治療腦梗塞的非隨機對照試驗；②試驗組使用除血塞通注射液外的其它改善腦部血液循環的藥物；③研究對象無明確的診斷標準。

1.3 檢索策略 計算機檢索：英文檢索MEDLINE(1966～2013)、EM base(1989～2013)、Coch rane圖書館、The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)。中文檢索中國生物醫學文獻數據庫(1978～2013)、中文期刊全文數據庫(1994～2013)等。

手工及其他檢索：將計算機檢索到的文章題目、作者、出版年限等資料制表，剔出重復文獻。對有參考文獻出處的，手工檢索出可能獲取全文的雜志。手工檢索《中華神經科》《臨床精神病學》《卒中與神經疾病》等。用Google等搜索引擎在互聯網上查找相關的參考文獻；追查已納入研究的參考文獻，發電子郵件追蹤文章的數據、全文等。

2)針對原兩錨兩注支護方式在巷道支護過程中出現的問題和弊端，采用強力錨注支護技術予以改進和完善，提出了以直徑25mm全螺紋高強中空注漿錨桿和直徑29 mm螺紋肋中空注漿錨索為核心的全斷面錨注一體化支護方案。

1.4 資料提取和質量評價 研究的入選、質量評價與數據提取：首先通過閱讀文獻題目和摘要來識別隨機對照試驗，在此基礎上進一步閱讀文獻摘要(必要時閱讀全文)，并根據研究的納入與排除標準，納入合格的研究。使用自行設計的數據收集表格進行數據的收集、提取。以上步驟均由2名綜述者獨立完成，并通過討論來解決不一致的問題。如2名綜述者在某些不一致上通過討論仍然無法達成共識，則通過參照第3名綜述者的意見來解決。

文獻質量評價：按照RCT質量評分的Jadad評分[2]對隨機對照試驗的質量進行分析評價，見表1。

1.5 統計方法 本系統評價納入研究的測量指標，將使用Stata10.0軟件進行異質性分析和M eta分析。進行異質性檢驗：了解各研究結果合并的合理性。無顯著異質性采用固定效應模型，有顯著異質性的采用隨機效應模型或不合并結果；對各研究結果的統計量進行合并，計算其可信區間，判斷有無統計學意義的差異。結果用圖示單個研究的結果和合并后的結果。

表2 文獻Jadad評分情況列表Tab2 Quality of the RCTs according to Jadad scale index

2 結果

2.1 納入研究的描述與質量 共檢索出可能有關的文獻352篇(英文文獻1篇)，通過閱讀文獻的標題、摘要及閱讀全文共收集到隨機對照試驗139篇。在排除了不符合試驗設計標準和不符合納入標準、符合排除標準的文獻和重復文獻后，最終納入文獻21篇[3-23]。

所納入的文獻均為國內文獻，時間從1999年至2013年，均采用平行設計。合并的患者數據共有2295例。試驗組均采用血塞通注射液，對照組有丹參注射液17篇，川芎嗪注射液、低分子右旋糖酐各1篇，脈絡寧2篇。按照RCT質量評分的Jadad評分對隨機對照試驗的質量進行分析評分，均屬于低質量文獻。見表2。

2.2 療效性分析

所有納入研究的結局根據神經功能缺損分值減少(功能改善)和總的生活能力狀態(病殘程度)評定療效，分為基本痊愈、顯著進步、進步、無效、惡化和死亡。療效劃分2個等級便于合并統計量，前3個等級歸為有效，后3個等級歸為無效。

亞組分析，根據對照組處理因素分類，提取17個研究對照組為丹參注射液的數據，進行RR的合并。異質性檢驗P= 0.284，各研究間還不能認為資料異質，采用固定效應模型。經檢驗z=8.47，P<0.001。說明試驗組與對照組療效差異有統計學意義。結果RR＝1.20， 95%可信限為(1.15，1.26)，提示血塞通注射液的治療效果要優于丹參。

2.2.2 繪制漏斗圖 以諸研究RR對數值為縱坐標，RR對數值的標準誤為橫坐標，形成散點圖。漏斗圖是目前較常用的用以識別發表性偏倚的方法之一，對判斷發表性偏倚的效率進行評價。漏斗圖提示，上下明顯不對稱分布。經Egger檢驗發現存在發表偏移(t=3.31 P=0.004)。見圖2。亞組分析17個對照組為丹參注射液的研究也存在發表偏移(t=2.59 P=0.021)。

2.2.3 敏感性分析 選用不同模型對合并后的RR值進行比較。合并所有21個研究，采用固定效應模型RR＝1.20(1.16，1.25)與之前采用隨機效應模型結果RR=1.19(1.13，1.24)相似。亞組分析如果采用隨機效應模型結果RR＝1.18(1.13，1.24)與前述固定效應模型RR＝1.20(1.15，1.26)也相似。

圖1 森林圖Fig1 the forest plot

圖2 漏斗圖Fig2 the funnel plot

將權重較大的文獻剔除后進行效應量的合并，并選用隨機效應模型結果RR＝1.20(1.13，1.25)。提示剔除前的合并結果較為穩定。

2.3 安全性分析 在納入分析文獻中有12篇有不良事件記錄。血塞通注射液組1099例患者中發生率為1.1%，對照組1018例患者發生率為0.69%。治療期間，血塞通注射液組報道皮膚損害5例(VS對照組1例)；神經系統損害5例(VS對照組3例)；循環系統損害1例。另外對照組有3例消化系統損害；有1例試驗組患者靜滴五分鐘時出現“寒戰，大汗淋漓”，停用試驗藥，靜推地塞米松5m g后緩解。其余不良事件大多無需特殊處理后可以緩解。

3 討論

血塞通注射液對預防及治療動脈粥樣硬化、冠心病及缺血性腦中風等心腦血管疾病有重要價值。藥理研究表明，三七總皂甙能抑制血小板聚集，使血粘度降低，有抑制血小板功能及促進纖溶作用，并能提高機體對缺氧的耐受力。三七總皂甙對家兔急性腦缺血有一定的保護作用，能縮小梗塞范圍，減輕缺血后腦水腫，提高對缺氧的耐受力。三七總皂甙還能直接作用于血管平滑肌使血管擴張，改善腦供血。本研究收集了目前血塞通注射液治療急性腦梗塞的研究結果，較為全面的綜合了臨床療效。分析結果表明，血塞通注射液對急性腦梗塞臨床療效的改善，相比對照組有較好的效果。

既往研究表明，在血塞通注射液不良反應中，過敏皮膚癥狀是其主要方面。有報道稱過敏占到所有不良反應的70%以上[24]。本研究共有12篇文獻有不良事件(反應)，血塞通注射液組不良事件(反應)發生率為1.1%，對照組為0.69%，不排除有不良事件沒有報道的可能。臨床應重視血塞通引起的不良反應，提倡在合理使用血塞通的同時，加強用藥監測，避免不良反應的發生。

本系統評價存在局限性。文獻檢索時，未能收集到所有當前的臨床試驗結果。電子數據庫文獻在收錄時間上有一定的延遲，可能會有部分重要的數據在發表的RCT試驗上無法獲得。文獻研究質量方面，大多數文獻Jadad評分為1分，質量較低。由于文獻中沒有對涉及隨機化、盲法隱藏和失訪、脫落等研究質量的詳細描述，從而無法判斷試驗是否正確的進行，同時也無法明確得出各種終點指標是否反映試驗本身真實目的。所納入研究沒有一份提及失訪和脫落情況，更無法獲知患者的治療依從性。而這些因素是反映研究執行情況的重要方面。

血塞通注射液在臨床上已有多年的應用歷史，是治療急性腦梗塞的經典用藥，目前還缺乏循證醫學證據。本研究采用系統評價的方法，全面定量地綜合了國內現有的研究結果，結果顯示，血塞通注射液治療急性腦梗塞是有效的。本研究采納的研究雖然采用了隨機對照的設計方案，但其中采用雙盲法評定療效的不多，總體研究質量不高，一定程度上影響了研究結果的論證強度。更準確的結論有待設計更嚴格、更科學的研究來推論，有待更多臨床的實際應用來證實。

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