利拉魯肽對β細胞的保護和早期獲益

北京大學第一醫院內分泌科 郭曉蕙

郭曉蕙 主任醫師，教授，博士生導師。現擔任北京大學第一醫院內分泌科主任，內科副主任。1982年畢業于北京醫學院醫療系，1995年在日本自治醫科大學獲博士學位。中華醫學會北京分會內分泌學專業委員會主任委員，中華醫學會內分泌學會第八屆常委，中華醫學會糖尿病學會第六屆常委和護理教育學組組長，中國醫師協會內分泌代謝專科分會第二屆會長現名譽會長。《中國糖尿病雜志》副主編，《中華內分泌代謝雜志》、《中華內科雜志》編委。

自1980年以來，全球糖尿病患病率已增加一倍以上，預期將繼續以驚人速度增加[1]。據估計，全球目前已有大約33600萬的2型糖尿病(type 2 diabetes m ellitus，T2DM)患者[2]。T2DM是影響β細胞功能和胰島素作用的遺傳和環境因素相互作用的結果，并且β細胞功能的損失是持續進展的，在臨床診斷糖尿病時，β細胞功能異常已發展到非常嚴重的程度[3,4]。葡萄糖耐量受損患者的正常β細胞功能已損失一半以上，T2DM患者相對于其胰島素抵抗程度，所剩正常β細胞功能已不足15%[5]，提示在T2DM病程進展中，β細胞功能進行性減退的病理生理特性。由于β細胞功能的進行性減退，降糖藥物治療往往在一段時期有效之后，效果逐漸減弱，而不得不增加劑量或聯合多種降糖藥物治療，直至發展到依賴于大劑量胰島素注射。為了更好地控制T2DM的進展，達到對血糖的長期穩定控制，需要研究維護和恢復β細胞功能的方法。

如何維護和恢復β細胞功能？

目前，對T2DM的臨床管理是基于達到血糖控制目標，從而降低糖尿病并發癥的發生風險[6]。當前的多種藥物治療可通過不同的機制有效降低血糖水平，但這些藥物對β細胞功能的影響并不一致。在現有T2DM治療中，目前比較公認的具有維護和恢復β細胞功能的方法包括強化生活方式干預、減肥藥物治療、某些傳統降糖藥物和基礎腸促胰素的治療。

1. 強化生活方式干預

肥胖和缺乏體力活動導致胰島素抵抗和β細胞負荷增加[7]，減輕體重和運動干預可增加胰島素敏感性和減輕β細胞的分泌負擔，有利于維護和恢復β細胞功能。美國糖尿病預防項目(Diabetes Preven tion Prog ram，DPP)顯示，通過生活方式干預減輕≥7%的體重可減少58%的患者由IGT進展至T2DM[8]。芬蘭糖尿病預防研究(Diabetes Preven tion Study，DPS)中也發現，IGT患者在進行包括減重和增加體力活動的生活方式干預后，T2DM發病率減少了58%[9]。近期一項對DPS研究的分析提示，生活方式干預可改善胰島素敏感性，從而有助于維護β細胞功能和預防向T2DM的發展[10]。

2. 藥物治療

2.1 減肥藥治療 肥胖患者使用奧利司他預防糖尿病(XENDOS)研究[11]中顯示，對于糖耐量正常和受損的肥胖患者，在生活方式干預基礎上追加胃腸道脂肪酶抑制劑奧利司他可進一步減輕體重，與單純生活方式干預相比，可使進展至糖尿病的風險降低37%。在基線時合并糖耐量受損(m paired glucose tolerance，IGT)的肥胖患者中，與單純生活方式干預相比，奧利司他加生活方式干預可使發生糖尿病的風險降低45%。

2.2 某些傳統降糖藥物治療 傳統降糖藥物通過各種不同機制降低血糖水平，但由于對β細胞功能的影響不一，導致其維持血糖長期控制的能力存在很大差異。

盡管磺脲類藥物廣泛用于臨床T2DM治療，但ADOPT研究顯示，在新診斷T2DM患者中，格列本脲治療者的血糖控制惡化速度較二甲雙胍和噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZD)藥物治療者更快[12]。體外研究提示，磺脲類藥物治療效果不能持續和繼發失效的原因可能為對胰島β細胞的潛在損害效應[13,14]。并且無一臨床研究顯示磺脲類藥物具有預防T2DM的益處。

二甲雙胍對T2DM發展的影響尚無定論。體外研究顯示二甲雙胍可保護β細胞免受糖毒性和脂毒性的損害[15,16]，DPP研究顯示二甲雙胍可減少31%的患者由IGT進展為T2DM，提示具有中度延緩T2DM進展的作用[8]。而ADOPT研究中顯示，盡管二甲雙胍單藥治療的血糖控制持續性優于格列本脲，但診斷T2DM后5年時仍有21%的患者治療失敗[12]。

阿卡波糖對β細胞功能和T2DM病程進展的益處不能長期持續。STOP-NIDDM顯示發現，與安慰劑相比，接受阿卡波糖治療的IGT患者在3.3年治療期間發展為T2DM的相對風險降低了25%，但在停藥3個月后保護作用消失[17]。

TZD是核轉錄因子過氧化物酶體增生物激活因子-γ的配體，對T2DM患者具有多種保護作用。研究顯示，TZD類藥物可減少脂毒性，預防β細胞凋亡和改善β細胞功能。DPP、TRIPOD等研究一致顯示，TZD類藥物可有效預防高危患者發生T2DM，風險降低約50%～75%[18,19]。但TZD類藥物預防T2DM的臨床應用受到體液潴留、體重增加、心血管風險、骨折、膀胱癌等不良反應的嚴重限制。

可見，傳統降糖藥物雖可短時期控制血糖達標，但隨著T2DM病程進展和β細胞功能的不斷減退，血糖控制難度不斷增加，導致單藥治療失敗及不斷增加聯合藥物的劑量和種類，最終需要長期依賴大量胰島素注射。顯然，如不能解決β細胞功能不斷減退的根本問題，傳統降糖藥物對T2DM只能短期發揮治療作用。當前的T2DM臨床管理中迫切需要能有效保護β細胞功能和長期維持血糖控制的新型降糖藥物。

2.3 基于腸促胰素藥物的治療 隨著對腸促胰素研究的不斷深入，目前已有多個基礎腸促胰素的T2DM治療藥物投入臨床，基于腸促胰素治療藥物包括胰高血糖素樣肽-1(g lucagon-like pep tide-1，GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶-4(dipep tidyl pep tidase-4，DPP-4)抑制劑兩大類。二者都是通過提高血液中GLP-1的濃度發揮降糖和其他保護作用的。

基礎研究顯示，GLP-1具有增強β細胞增殖和分化并減少β細胞凋亡的作用。一項研究顯示GLP-1可增強β細胞分化，在胰島組織細胞再生中發揮作用，并且GLP-1可介導細胞保護作用，直接調控與細胞增殖和凋亡耦聯的信號通路[20]。另一項研究中對Zucker糖尿病大鼠模型給予GLP-1輸注2d并在4d后對動物進行尸檢，結果發現，GLP-1可促進Zucker糖尿病大鼠體內胰島β細胞生長和抑制凋亡，同時提高胰腺中的胰島素含量[21]。

由于GLP-1受體激動劑能達到藥理學GLP-1濃度增高，而DPP-4抑制劑只能達到生理學的GLP-1濃度增高，故GLP-1受體激動劑兼具直接的β細胞保護作用和體重減輕效應，更有利于恢復β細胞功能和減輕β細胞負擔。目前在國內上市的GLP-1受體激動劑包括短效GLP-1受體激動劑艾塞那肽和長效GLP-1類似物利拉魯肽兩種。基礎和臨床研究中均一致顯示GLP-1受體激動劑可發揮顯著的β細胞保護作用。

一項研究發現，在有高濃度游離脂肪酸和致炎細胞因子的不良環境中，GLP-1類似物利拉魯肽可減少體外β細胞凋亡，并且顯示對原代大鼠β細胞具有增生效應[22]。近期一項對糖尿病前期大鼠的研究中發現，利拉魯肽可改善葡萄糖耐量，增加胰腺胰島素含量，并顯著減少β細胞凋亡。此外，利拉魯肽還可下調致凋亡基因表達，并減少胰島內巨噬細胞浸潤[23]。

對T2DM患者的臨床研究中也證實利拉魯肽治療對β細胞功能具有改善作用。LEAD-1研究中對在格列美脲基礎上追加利拉魯肽、羅格列酮或安慰劑進行比較，結果顯示，利拉魯肽1.2m g和1.8m g治療組的胰島素原/胰島素比值降低幅度大于羅格列酮組或安慰劑組，且利拉魯肽組HOMA-B較羅格列酮組增高[24]。LEAD-2研究中在二甲雙胍基礎上追加利拉魯肽、安慰劑和格列美脲進行比較，結果顯示，利拉魯肽0.6、1.2和1.8m g治療組的胰島素原/胰島素比值均較基線有顯著降低(P<0.0001)，而安慰劑組的胰島素原/胰島素比值較基線增高。三個利拉魯肽治療組的HOMA-B均較基線有顯著增高，而安慰劑組的HOMA-B無改善[25]。LEAD-6研究中對在二甲雙胍和/或磺脲類降糖藥物治療基礎上追加利拉魯肽與艾塞那肽進行了比較，結果顯示，利拉魯肽組空腹胰島素和HOMA-B的增高幅度顯著高于艾塞那肽組[26]。上述LEAD研究的結果證實，與安慰劑、羅格列酮、艾塞那肽等藥物相比，利拉魯肽治療具有明顯地改善T2DM患者β細胞功能的作用。

此外，對于糖尿病高危的肥胖非糖尿病患者，利拉魯肽也具有逆轉糖尿病前期的效果。在一項雙盲、安慰劑對照的20周臨床研究中，564例成年肥胖患者(BM I 30～40kg/m2)在接受飲食和運動咨詢后被隨機分配到利拉魯肽(1.2、1.8、2.4或3.0m g)組、安慰劑組或奧利司他組，在20周的雙盲研究后進入2年延長階段。治療1年后，利拉魯肽/安慰劑組患者轉為利拉魯肽2.4m g隨后3.0m g治療。結果顯示，20周時，利拉魯肽組體重減輕幅度顯著大于安慰劑組和奧利司他組，并且利拉魯肽每日1.8～3.0m g治療者糖尿病前期患病率降低了84%～96%[27]。治療2年期間，利拉魯肽組體重減輕幅度均大于奧利司他組，且利拉魯肽2.4/3.0m g組2年期間的糖尿病前期和代謝綜合征患病率分別減少了52%和59%[28]。這也從另一個側面反映了利拉魯肽改善β細胞功能、逆轉糖尿病前期進展的作用。

艾塞那肽的臨床研究中也顯示具有改善β細胞功能的作用，一項與甘精胰島素比較的研究[29]中顯示，艾塞那肽治療者用高血糖鉗夾技術測定的β細胞功能顯著改善，經52周治療后，艾塞那肽組治療誘導的C肽分泌較甘精胰島素組增加了1.46倍(P<0.0001)。

除上述生活方式干預和各種藥物治療外，用于保護和恢復β細胞功能的治療方式還包括減肥手術等。

GLP-1類似物利拉魯肽早期應用有利于達到對血糖的更好控制

無論是生活方式干預、減肥藥或其他降糖藥治療，均顯示早期干預更有利于β細胞功能的維護和恢復，利拉魯肽用于糖尿病治療的研究也得出相同的結論。

北大醫院今年發表的一項關于利拉魯肽早期應用的動物研究[30]，將db/db小鼠分為5組，分別為：早期治療組(n=7，8周大，空腹血糖>10mm o l/L)、晚期治療組(n=7，10周大，空腹血糖>20mm o l/L)、早期對照組(n=7)、晚期對照組(n=7)和野生型組(n=7)。對于治療組給予利拉魯肽300μg/kg每日注射2次，共治療4周，同時給予對照組鹽水。結果顯示，早期治療組血糖控制水平、胰島素對葡萄糖的急性反應(acu te insu lin response to g lucose，AIRg)和糖處置指數的改善幅度均大于晚期治療組。早期治療組治療前和治療后AIRg分別為1.01±0.53和2.98±0.63，糖處置指數分別為10.81±0.89和27.4±2.15；晚期治療組治療前和治療后AIRg分別為0.99±0.02和1.41±0.32，糖處置指數分別為3.47±0.38和6.43±1.62，P=0.001。胰腺組織病理檢查顯示，早期治療組的β細胞數量(β-cellm ass，BCM)的增加幅度大于晚期治療組，分別為0.03g和0.01g。早期治療組細胞增殖相關基因PDX-1、MafA和GLP-1受體的表達分別為晚期治療組的1.81、2.57和1.59倍。研究結論為，早期利拉魯肽干預的血糖控制、β細胞功能改善和β細胞數量保護作用均優于晚期治療。

臨床研究中也提示早期使用利拉魯肽的血糖控制療效更好。對二甲雙胍基礎上追加利拉魯肽、格列美脲或安慰劑進行比較的為期26周的LEAD-2研究中，將既往口服降糖藥(oral antidiabetic d rugs，OAD)單藥治療≥3個月和既往OAD聯合治療≥3個月的患者作為早期和晚期開始利拉魯肽治療組。結果顯示，早期開始治療組的HbA1c降幅大于晚期開始治療組，這意味著在T2DM早期開始治療的患者更易達到血糖的理想控制[25]。

另外兩項對利拉魯肽隨機對照試驗的薈萃分析中，也證實利拉魯肽早期治療者的血糖控制更為理想。包含3967例T2DM患者的6項隨機對照試驗的薈萃分析中對利拉魯肽和格列美脲的療效進行比較。結果顯示，26周治療后，利拉魯肽1.8m g和1.2m g組的HbA1c降低幅度顯著大于格列美脲組(P<0.01)。采用利拉魯肽治療并且基線β細胞功能最強的患者，血糖降低幅度最大[31]。另一對7項為期26周的隨機臨床試驗的薈萃分析中，將接受≤1種OAD基礎上追加利拉魯肽(早期)與≥2種OAD基礎上追加利拉魯肽(晚期)治療進行了比較，早期組和晚期組的平均糖尿病病程分別為6年和9年。結果發現，早期治療者HbA1c較基線的變化幅度均顯著大于晚期接受治療者。早期接受利拉魯肽1.8m g治療者中達到HbA1c<7%的目標的患者比例顯著高于晚期接受治療者(P<0.0001)。這兩項薈萃分析一致提示，在疾病早期開始使用利拉魯肽更有利于控制血糖達標[32]。

以上分析提示，為了遏制T2DM的不斷加重和治療難度的不斷增大，需要采取可以保護和恢復β細胞功能的方法，已證實有多種方法可以保護和延緩β細胞功能的迅速減退，并且早期干預的效果更優。傳統T2DM治療藥物僅能短期控制血糖，由于對β細胞無明確保護作用，故無法遏制T2DM的不斷進展。基礎和臨床研究證實，新型降糖藥物GLP-1類似物利拉魯肽具有保護β細胞功能和數量的作用，早期應用利拉魯肽可獲得更好的血糖控制效果，可有效遏制T2DM的進一步發展，有利于疾病的長期控制。

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