基于腸促胰素的藥物治療：現狀與未來

解放軍總醫院內分泌科 母義明

隨著對2型糖尿病治療經驗的不斷積累，發現目前很多傳統降糖藥物難以滿足優化血糖的需要，或在控制血糖的同時對2型糖尿病(type 2 diabetes m ellitus，T2DM)患者其他代謝指標造成不利影響，如增加低血糖風險和增加體重等，并可能因此增加T2DM患者發生心血管疾病的風險，造成不良預后。新型基于腸促胰素的降糖藥物不僅具有明確的降糖療效，并且其降糖作用為葡萄糖依賴性，低血糖風險很低，此外由于對中樞和胃腸道的影響，具有減輕體重的效應或對體重呈中性影響，上述特征彌補了傳統降糖藥的重要缺陷。并且初步研究顯示，基于腸促胰素藥物還可能增加β細胞數量，改善β細胞功能，用于T2DM早期可能延緩其發生和進展；具有減肥作用；與胰島素聯合使用可改善血糖控制效果并有利于體重控制；還可能具有改善心血管風險指標和預后的潛能。本文將概述基于腸促胰素藥物的應用現狀與未來發展方向，分析其臨床應用前景。

基于腸促胰素藥物的發展簡史和分類

1964年，Elrick發現，在血糖變化水平相同的情況下，口服葡萄糖引起的胰島素分泌反應比靜脈注射葡萄糖要強得多，這種現象被稱為“腸促胰素效應”。后來發現，位于腸道上皮的內分泌細胞分泌的兩種激素——葡萄糖依賴性促胰島素多肽(g lucosedependent insulinotropic polypep tide，GIP)和胰高糖素樣肽-1(g lucagon-like pep tide-1，GLP-1)在這一生理反應中發揮核心作用[1-5]，這兩種激素被統稱為腸促胰素，腸促胰素引起的胰島素分泌約占全部胰島素分泌量的50%～70%。后來又有研究發現T2DM患者的腸促胰素反應存在缺陷，部分表現為β細胞對外源性給予的GIP完全缺乏反應性[4,6]，但β細胞仍保留對外源性GLP-1的反應性，只是反應較非糖尿病狀態減弱，提示存在部分對GLP-1的腸促胰素效應缺陷[7]，因而GLP-1成為備受關注的藥理學目標。但自身GLP-1迅速被體內廣泛存在的二肽基肽酶-4(dipep tidyl pep tidase-4，DPP-4)降解，血漿半衰期不足2m in，導致自身激素無法發揮有利的藥理學效應。目前用于提高血液中GLP-1濃度的方法主要有兩種，一種是改變GLP-1肽鏈結構，使其不易被酶降解，通過這種方式可以達到藥理性水平的GLP-1濃度增高，利用這種方法開發的藥物為GLP-1受體激動劑；另一種方法為通過開發DPP-4抑制劑，抑制DPP-4對自身GLP-1的降解作用，可達到生理性水平的GLP-1濃度增高。

基于腸促胰素藥物的應用現狀回顧

1. GLP-1激動劑的應用現狀回顧

目前，在中國上市的GLP-1受體激動劑只有兩種，即短效GLP-1受體激動劑艾塞那肽和長效GLP-1類似物利拉魯肽。

利拉魯肽是一種人類GLP-1類似物，與自身GLP-1具有約97%的氨基酸序列同源性。利拉魯肽有大約99%的分子與血漿白蛋白結合，導致結合分子的半衰期長達11～13h[8]，故每日一次用藥可全天維持較高的GLP-1水平。在利拉魯肽Ⅲ期臨床試驗LEAD研究[9-14]中顯示，利拉魯肽可使HbA1c水平降低1.1%～1.8%，1.2m g與1.8m g劑量降低HbA1c的幅度無明顯性差異。血糖監測顯示，血糖在一天之內呈均一性降低。總體來看，在LEAD研究[9,14]和對亞洲T2DM人群的研究[15]中均一致顯示，利拉魯肽降糖療效與格列美脲相似，但低血糖發生率遠遠低于格列美脲。此外，利拉魯肽還可改善T2DM患者的β細胞功能，在LEAD研究[9,10]中顯示，利拉魯肽治療者胰島素原/胰島素比值較基線降低，且降低幅度大于羅格列酮組或安慰劑組，HOMA-B也較基線有顯著增高。多項關于利拉魯肽治療T2DM的研究中顯示，利拉魯肽治療者體重減輕2～3kg。在一項關于非T2DM的肥胖患者的研究[16]中，顯示利拉魯肽3.0m g治療2年可使患者體重減輕7.8kg，提示其體重減輕效應是劑量依賴性的。并且，LEAD研究中還發現利拉魯肽具有有效降低收縮壓2～7mm Hg和調節血脂的效應，這意味著利拉魯肽可能發揮心血管保護效應。

艾塞那肽與人類GLP-1的氨基酸序列具有大約53%的同源性，可對抗DPP-4介導的降解作用。艾塞那肽的半衰期約為2.4h，單次皮下注射后可保持4～8h的血漿濃度升高。Ⅲ期研究結果顯示，在10μg每日2次的劑量水平，艾塞那肽可使HbA1c降低0.8%～1.5%。由于其半衰期較短，對早餐后和晚餐后血糖的降低程度大于午餐，對空腹血糖的降低效果不及長效GLP-1受體激動劑。艾塞那肽治療也可使T2DM患者體重減輕2～3kg。臨床研究中發現[17-20]，艾塞那肽也有改善β細胞功能的實驗室證據，并且可降低收縮壓和改善血脂譜，這些變化可能轉化為對心血管系統的保護效應。

2. DPP-4抑制劑的應用現狀回顧

目前在中國上市的DPP-4抑制劑包括：西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀。西格列汀是一種口服可吸收的小分子，按≥100m g的劑量給藥后可對DPP-4活性產生至少80%的抑制作用，這種抑制作用可持續24h。西格列汀臨床試驗中，既往未用過口服降糖藥的患者用西格列汀與二甲雙胍聯合治療時，Hb A1c的降幅最大，提示這兩種藥有疊加效應。當對這一人群進行單藥治療時，HbA1c降幅較小(-0.6%～-0.9%)。西格列汀單藥治療一般對體重不產生影響[21]。維格列汀是一種對DPP-4具有高度選擇性的DPP-4抑制劑，維格列汀單藥治療或聯合治療的Ⅲ期臨床研究顯示，HbA1c的平均降幅為0.6%～1.0%，空腹血糖有改善，但體重未見明顯變化[22]。沙格列汀在亞洲人群的臨床注冊試驗中單藥和聯合二甲雙胍治療的HbA1c降幅分別為0.5%和0.4%。利格列汀是一種黃嘌呤衍生物，可對DPP-4產生高度選擇性、可逆的抑制作用，利格列汀的終末半衰期很長(113～131h)，故可對DPP-4活性產生持久的抑制作用；在國內臨床注冊試驗中，與二甲雙胍和磺脲類藥物聯合的HbA1c降幅為0.68%[23]。對日本2型糖尿病患者的研究[24]顯示，阿格列汀降低血糖的效應顯著優于安慰劑，但對體重無明顯影響。綜上所述，DPP-4抑制劑也是一種基于腸促胰素的降糖藥物，也具有葡萄糖濃度依賴性降血糖作用，但因升高GLP-1濃度的作用較小，降血糖作用較低，對體重無顯著影響。3. GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較

由于GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑分別引起血漿藥理性和生理性GLP-1濃度升高，故二者的臨床療效特征存在一定差異。一項對T2DM患者在二甲雙胍基礎上分別追加利拉魯肽和西格列汀進行比較的研究中顯示，26周時，利拉魯肽1.8m g、1.2m g組和西格列汀組的HbA1c降低幅度分別為-1.50%、-1.24%和-0.90%，利拉魯肽組Hb A1c降幅顯著大于西格列汀組，治療差異具有統計學意義。各治療組輕度低血糖發生率相似。利拉魯肽1.8m g、1.2m g組和西格列汀組體重分別減輕3.38、2.86和0.96kg，利拉魯肽組的腰圍減少幅度也顯著大于西格列汀組[25]。該研究的繼續原有治療方案的26周延長試驗顯示，52周時，利拉魯肽1.8m g、1.2m g組和西格列汀組的HbA1c降低幅度分別為-1.51%、-1.29%和-0.88%，利拉魯肽組Hb A1c降幅顯著大于西格列汀組，治療差異具有統計學意義。利拉魯肽1.8m g、1.2m g組和西格列汀組體重分別減輕3.68kg、2.78kg和1.16kg(均P<0.0001)。各組輕度低血糖發生率相似[26]。

總之，由于GLP-1受體激動劑能提供藥理性水平的GLP-1濃度增高，故其降低Hb A1c的幅度大于DPP-4抑制劑，且有明顯地減輕體重效應，DPP-4抑制劑提供生理性水平的GLP-1濃度增高，對體重呈中性影響。

基于腸促胰素藥物的未來應用方向

1. 用于糖尿病前期或早期

根據美國糖尿病協會(Am e rican D iab e tes Association，ADA)和歐洲糖尿病研究協會(European Association for the Study o f Diabetes，EASD)共識，空腹血糖受損(im paired fasting g lucose，IFG，空腹血糖濃度100～125m g/d l且負荷后2h血糖濃度<200m g/d l)和，糖耐量受損(im paired fasting g lucose，IFG，空腹血糖<126mg/dl且負荷后2h血糖140～199mg/dl)均具有葡萄糖代謝異常特征，將其定義為糖尿病前期，此類患者發生T2DM的風險顯著增高[27,28]。

除血糖控制療效外，可輔助體重管理或維持β細胞功能的治療對于糖尿病前期患者尤其有益。DPP-4抑制劑可維持體重，GLP-1受體激動劑可減輕體重，基于腸促胰素治療用于糖尿病前期管理是符合邏輯且備受關注的。并且由于T2DM發生之前已有顯著的胰島β細胞功能受損[29]，所以除控制血糖和體重外還可保護β細胞功能的藥物對糖尿病前期的管理更具吸引力。已知GLP-1可通過促進β細胞新生和增殖并減少凋亡來改善胰島β細胞的功能[30,31]，故腸促胰素藥物可利用GLP-1受體信號傳導來改善β細胞的功能。在培養的β細胞和嚙齒類動物糖尿病模型中，已證實GLP-1受體激動劑可導致β細胞數量增加[32]。β細胞的功能恢復意味著糖尿病進展的延緩或逆轉。一項對肥胖非糖尿病患者的研究中顯示，利拉魯肽治療的體重減輕效果顯著優于安慰劑和奧利司他，并且利拉魯肽1.8～3.0m g使糖尿病前期的患病率減少了84%～96%[33]。提示利拉魯肽可逆轉糖尿病前期的進展，恢復β細胞功能。

而這種逆轉糖代謝異常進展的效應也可推廣到T2DM早期。目前的T2DM治療指南中，通常建議對于早期和新診斷的患者給予生活方式或二甲雙胍治療，但在不久的將來，腸促胰素類藥物與二甲雙胍聯合作為初始藥物治療的概念可能更受推崇，這代表對2型糖尿病多種病理生理特征的更全面靶向作用，并很可能帶來心血管獲益[34]。

2. 用于肥胖患者

盡管超重和肥胖人口正在飛速增長，目前的減肥藥治療領域卻未得到相應發展，很多目標為中樞對食欲控制治療的抗肥胖藥物因安全性退出市場。苯丁胺控釋托吡酯和羅卡西林在美國上市之前，胃腸道脂肪酶抑制劑奧利司他是唯一一種抗肥胖藥物。而GLP-1受體激動劑對T2DM患者顯著的體重減輕效應提示，可將其作為一種有潛力的減肥藥物選擇。

對非T2DM的肥胖患者進行的一項雙盲、安慰劑對照的20周臨床研究中，564例成年肥胖患者體質指數(body m ass index，BMI 30～40kg/m2)在接受飲食和運動咨詢后被隨機分配到利拉魯肽組(1.2、1.8、2.4或3.0m g)、安慰劑組或奧利司他組，在20周的雙盲研究后進入2年延長階段。治療1年后，利拉魯肽/安慰劑組患者轉為利拉魯肽2.4m g隨后3.0m g治療。結果顯示，20周時，利拉魯肽組體重減輕幅度顯著大于安慰劑組和奧利司他組，利拉魯肽1.2～3.0m g、安慰劑和奧利司他組體重減輕分別為4.8、5.5、6.3、7.2、2.8和4.1kg。利拉魯肽3.0m g組體重減輕超過5%的患者比例顯著高于安慰劑組和奧利司他組[33]。自隨機化至第1年，利拉魯肽3.0m g治療者體重較安慰劑組減輕5.8kg，較奧利司他組減輕3.8kg；第2年時，利拉魯肽2.4/3.0m g組較奧利司他組體重減輕3.0kg(P<0.001)。利拉魯肽2.4/3.0m g組(n=92)保持2年體重較基線減輕7.8kg[16]。

鑒于利拉魯肽在伴有和不伴有糖尿病的肥胖患者中顯示的優越的減肥療效，目前其生產商正在籌備向FDA提交關于利拉魯肽的減肥適應證申請。

3. 與胰島素聯合治療

一些研究提示，將基于腸促胰素的治療與胰島素聯合可能是一種更有優勢的治療方法。這兩種治療作用機制不同，在多個方面具有互補效應，可能發揮協同作用，尤其是GLP-1受體激動劑減輕體重的效應可彌補胰島素治療中體重增加的缺陷，因此，二者聯合具有很好的應用前景。一項中國受試者的研究[35]中，對胰島素為基礎治療血糖控制不滿意的T2DM患者隨機給予胰島素劑量增加或追加利拉魯肽治療。結果顯示，追加利拉魯肽治療可顯著減少每日胰島素用量，并減少低血糖事件，同時利拉魯肽聯合胰島素治療患者體重顯著減輕，腰圍和BM I顯著降低。另一項對胰島素和口服藥聯合治療血糖控制不滿意患者的研究[36]顯示，胰島素聯合艾塞那肽治療2年，使HbA1c降低0.54%，體重減輕5.5kg。還有一項研究[37]對甘精胰島素與二甲雙胍聯合治療血糖控制不滿意的患者分別追加艾塞那肽或西格列汀治療，結果顯示，在甘精胰島素和二甲雙胍基礎上追加艾塞那肽或西格列汀均可顯著降低餐后血糖波動，降低HbA1c和提高達標率。由此可見，基于腸促胰素藥物與胰島素聯合也是未來T2DM聯合治療的一大發展趨勢。

4. 心血管保護效應

越來越多的數據顯示，基于腸促胰素藥物(主要為GLP-1受體激動劑)還可改善一些關鍵心血管風險因素，包括血脂和血壓。利拉魯肽臨床研究項目[9-14]中報告，利拉魯肽可顯著改善總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipop rotein cho lestero l，LDL-C)和甘油三酯(trig lyceride，TG)。艾塞那肽的一項開放標記延長研究[38]中也發現，艾塞那肽每日兩次治療可改善血脂譜，包括HDL-C、總膽固醇和TG。對6項為期26周的利拉魯肽臨床試驗的薈萃分析[39]中報告利拉魯肽可降低收縮壓。對艾塞那肽的匯總分析[40]也顯示艾塞那肽治療者較安慰劑或胰島素組收縮壓降低。并且研究發現心血管風險因素的改善發生于體重減輕之前，或與體重減輕相關性很差，提示這是GLP-1受體激動劑對血壓的直接影響[41]。盡管臨床試驗中也曾報告西格列汀可升高HDL-C水平[42]，維格列汀也降低膽固醇和TG[43]，但與GLP-1受體激動劑相比，描述DPP-4抑制劑心血管影響的數據較少。目前有多項關于腸促胰素藥物長期心血管結局影響的臨床研究正在進行中，此類藥物究竟是否可以減少心血管事件風險，還有待長期臨床研究結果的驗證。

綜上所述，目前的臨床研究已確認腸促胰素的藥物具有明確的降糖療效，且對低血糖和體重的安全性優于傳統降糖藥物。由于GLP-1的對身體多個組織器官的多效性作用，這類藥物在降糖之外還具有很多對T2DM患者的有益效應，如對β細胞數量和功能和心血管保護作用等，未來將對這些效應做進一步研究，如得到驗證并應用于臨床，則可能成為T2DM治療史上的一大突破。

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