肥胖型多囊卵巢綜合征合并不孕患者治療依從性對治療結局的影響

田正平，何麗霞，胡彩娥，姚軍，陳正勤

（桂林醫學院附屬醫院生殖醫學中心，桂林 541001）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種育齡婦女最常見的內分泌與代謝紊亂疾病，其發生率為6%～7%，是引起女性不孕的主要原因之一［1］。臨床表現以高雄激素、稀發排卵和（或）無排卵為基本特征［2］，不孕癥患者中患病率高達15%～30%［3］，關于PCOS患者合并不孕癥的治療逐漸成為婦產科臨床工作的重點和難點。

目前對于PCOS合并不孕癥患者的治療手段主要是通過促排卵，結合監測與指導同房、人工授精或試管嬰兒助孕［4］，同時改善胰島素抵抗狀態［5］。患者的運動、飲食結構調整、規律用藥等依從性，可能直接影響藥物誘發排卵效果與妊娠結局［6］。然而，國內對于患者依從性影響PCOS合并不孕治療結局的相關研究尚甚少。本文通過對本院門診PCOS合并不孕患者進行減重健康宣教，并予以胰島素增敏劑二甲雙胍以及克羅米芬，定期檢測體重指數（BMI）、性激素，并將患者依從性與妊娠結局等臨床資料進行統計學分析比較，為臨床治療和護理指導提供依據。

對象與方法

一、研究對象

經知情同意后，對2011年11月至2013年11月本院生殖醫學中心就診的225例肥胖型PCOS合并不孕患者進行健康宣教、用藥指導、定期BMI及性激素監測、妊娠結局追蹤及隨訪調查。

二、入組標準與排除標準

1.入組標準：（1）符合WHO 不孕癥臨床診斷標準：婚后同居、有規律正常性生活、未避孕1年而未妊娠者；（2）符合2003 年鹿特丹PCOS 診斷標準［7］：至少符合以下3條標準中的2條：排卵減少或不排卵；臨床或生化的高雄激素血癥；卵巢多囊改變，需排除其他疾病所致的高雄激素水平，如高泌乳素血癥、先天性腎上腺增生、庫欣綜合征等；（3）具有獨立認知能力，無其他重大軀體疾病，無精神病史；（4）年齡20～35歲，BMI大于25kg／m2。

2.排除標準：伴有男方因素、宮頸因素、輸卵管因素、子宮內膜異位癥和免疫因素所致不孕。

三、健康宣教與監測指導

所有患者門診用藥監測，指導同房，并詳細進行減重健康宣教，包括鍛煉、服藥、控制飲食和良好生活習慣等。常規給予二甲雙胍改善胰島素抵抗，并根據基礎內分泌及月經周期情況首先給予3～6個月口服炔雌醇環丙孕酮片（達英-35，拜耳醫藥，德國）治療，接著予枸櫞酸氯米芬片（北京雙鶴藥業）促排卵，每3個月復查基礎性激素、體重等，直至妊娠或者12個月治療期結束。

減重指導方案，參考閔麗華等［8］研究制定的個性化飲食運動計劃，具體如下：

飲食：注意調整營養結構，控制總熱量攝入，制定具體飲食計劃：糖類應占總熱量的50%～55%，蛋白質占18%～33%，脂肪占8%～14%。主食200～250g（早中晚分別是75g、75g、50g），瘦肉100g／d（魚肉、去皮雞肉為主），雞蛋1個，牛奶250 m1。多吃綠葉蔬菜、水果。忌食甜膩食物，限制動物內臟、動物油脂、油炸食品的攝人。

指導運動：指導患者每天運動1次，每次1.0～1.5h，自己監測脈搏達到120次／min以上，運動形式可以是慢跑，或由步行逐漸過渡為走跑交替。也可適當加入室內運動，包括蹲下起立、仰臥起坐等。

四、激素測定

患者于月經周期第2～4天且B 超監測無優勢卵泡時取空腹靜脈血，用全自動生化分析儀（羅氏診斷公司，德國）以葡萄糖氧化酶法測血糖；采用化學發光試劑盒（羅氏診斷公司，德國）測定生殖激素和胰島素。

五、依從性判定

依從性指患者的行為，如服藥、控制飲食、建立良生活習慣等與醫囑相符合的程度。評價方法包括咨詢法、藥片計數法、患者自填問卷（量表）、藥物水平檢測法等，本研究中采用減重數值、按時復診率、以及 Morisky-Green 問卷調查方法綜合判定。Morisky-Green問卷具體內容包括：（1）你是否有忘記服藥經歷（大于10次）；（2）當你自覺癥狀改善時，是否曾停藥；（3）當你服藥自覺癥狀更壞時，是否曾停藥；（4）你是否未聽從醫生建議減輕體重。以上4個問題的答案均為“否”者即為依從性好，4個問題的回答只要有1 個及以上回答為“是”即為依從性差。

六、統計學處理

采用SPSS13.0統計學軟件，所有資料經整理后行統計學分析，計量資料采用t檢驗，率的比較采用四格表卡方檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一、PCOS不孕患者的一般資料

納入最后數據分析的118 例患者平均年齡（27.8±4.3）歲，不孕年限（3.2±2.2）年，其中原發不孕占53.4%（63／118），繼發不孕占46.6%（55／118）；BMI≥（29.0±2.4）kg／m2；約26.3%（31／118）患者為大專以上文化程度，50.8%（60／118）患者學歷僅為初中或高中，而22.9%（27／118）患者僅小學畢業。根據改良Morisky-Green問卷調查，最終治療依從性好的PCOS 患者比例為70.3%（83／118）。35例依從性差患者中絕大部分是“未聽從醫生建議減輕體重”，占74.3%（26／35）。

本研究治療周期中，一共38例（32.2%）患者成功受孕，其中5例患者為雙胎妊娠；16位患者在前6個月獲得妊娠，22例患者6～12個月內妊娠。

二、依從性判定與體重控制及妊娠率

根據Morisky-Green問卷依從性判斷，依從性好患者較依從性差患者其BMI下降顯著［（1.96±1.18）kg／m2vs.（0.57±1.00）kg／m2，P＜0.01］；83例依從性好患者34 例（41.0%）獲得妊娠，而35例依從性差患者僅4例（11.4%）獲得妊娠，兩組妊娠率存在統計學差異（P＜0.01）。治療前BMI、基礎LH 下降以及基礎LH／FSH 下降、T 下降程度均無統計學差異（P＞0.05）（表1）。

三、6～12個月治療結局觀察

根據治療結局可將患者分為妊娠組與未妊娠組，兩組患者依從性及治療前BMI存在統計學差異（P＜0.01），而BMI下降、T 下降、基礎LH 下降以及基礎LH／FSH 下降程度均無統計學差異（P＞0.05）（表2）。

表1 患者依從性與臨床治療效果觀察［（±s），n（%）］

表1 患者依從性與臨床治療效果觀察［（±s），n（%）］

注：與依從性差組比較，＊P＜0.01

組 別 例數 妊娠率 治療前BMI（kg／m2） BMI下降（kg／m2） 治療前基礎LH（U／L）基礎LH 下降（U／L）依從性好 83 34（41.0）＊ 29.05±2.30 1.96±1.18＊10.12±5.47 4.16±5.29依從性差 35 4（11.4） 28.80±2.71 0.57±1.00 11.10±4.48 4.22±4.08組 別 例數 治療前基礎LH／FSH 基礎LH／FSH 下降 治療前T（nmol／L） T 下降（nmol／L）依從性好83 1.81±0.92 0.80±0.86 1.82±0.5 0.59±0.52依從性差35 1.73±0.81 0.71±0.75 1.89±0.56 0.69±0.46

表2 患者臨床治療效果與依從性及臨床指標間的關系［（±s），n（%）］

表2 患者臨床治療效果與依從性及臨床指標間的關系［（±s），n（%）］

注：與未妊娠組比較，＊P＜0.01

組別 例數 依從性差 治療前BMI（kg／m2） BMI下降（kg／m2） 治療前基礎LH（U／L）基礎LH 下降（U／L）妊娠組 38 4（10.5）＊ 27.83±2.20＊1.78±1.44 10.60±5.46 4.82±5.16未妊娠組 80 31（38.8） 29.52±2.34 1.43±1.22 10.32±5.10 3.88±4.85組別 例數 治療前基礎LH／FSH 基礎LH／FSH 下降 治療前T（nmol／L） T 下降（nmol／L）妊娠組38 1.93±0.90 0.89±0.85 1.82±0.51 0.65±0.51未妊娠組80 1.72±0.88 0.71±0.81 1.85±0.53 0.61±0.50

四、空腹胰島素與依從性及妊娠結局關系

患者空腹胰島素水平在未治療前均處于較高水平，經6～12個月治療后均有顯著下降（依從性好組及依從性差組均有下降，P 均＜0.001）；妊娠組治療前空腹胰島素較未妊娠組低［（127.54±36.56）pmol／L vs.（151.83±30.17）pmol／L，P＜0.001］，治療后妊娠組空腹胰島素仍然較未妊娠組低［（50.22±19.78）pmol／L vs.（60.45±17.39）pmol／L，P＜0.01］。

討 論

肥胖型PCOS不孕患者治療中，減重及胰島素增敏劑應用具有重要意義，直接影響藥物誘發排卵效果與不孕治療結局。然而，由于治療周期長，患者的依從性對療效有重要影響。本研究通過對門診肥胖型PCOS合并不孕患者進行減重健康宣教，結合胰島素增敏劑二甲雙胍以及克羅米芬的應用，監測排卵指導同房，觀察治療不孕的效果。監測指標包括定期BMI、性激素復查，并將患者依從性與妊娠結局等臨床資料進行分析比較。最后，我們的研究結果發現依從性對臨床治療結局產生重要影響。

一、依從性對BMI下降的影響

減重最有效的方法是調整不健康的生活方式，例如多飲多食、攝入高糖高脂類食物、睡眠過多、缺乏鍛煉等等。肥胖型PCOS患者應建立低脂、低糖飲食習慣，限制每日熱量的攝入，同時增加適當的運動鍛煉，以達到控制體重的目的。有研究表明，肥胖型PCOS婦女若減輕體重的5%或以上，其月經稀發或閉經、多毛等癥狀可以得到改善，有利于恢復下丘腦性腺軸的調節功能，恢復正常排卵和月經來潮［9］。另一項國內的研究［10］同樣證實減重是肥胖型PCOS恢復排卵、成功受孕的關鍵。本研究中首先對肥胖型PCOS患者進行健康宣教，建議其積極通過運動鍛煉，結合飲食控制減重，并協助患者制定相應的鍛煉計劃和食譜。與前述結果相同，本研究結果表明治療前BMI水平對妊娠結局有重要影響，妊娠組治療前BMI較未妊娠組低。本研究還發現患者依從性對患者減重有重要影響，依從性好患者規律運動及飲食控制，減重效果理想，BMI下降較依從 性 差 組 更 加 理 想［（1.96±1.18）kg／m2vs.（0.57±1.00）kg／m2，P＜0.001］。BMI下降有助提高臨床妊娠率。由此可見，良好的生活方式是預防及治療PCOS患者不孕癥的基礎，并可預防發展為糖尿病、心血管疾病甚至子宮內膜癌［11］。依從性與學歷明顯相關，高學歷（大專及以上）較低學歷組（小學）有 更 好 的 依 從 性（87.5% vs.37.0%，P＜0.001）。

二、依從性對性激素恢復的影響

肥胖是大多數PCOS婦女的共同特征。有研究表明肥胖型PCOS患者較非肥胖型存在更嚴重的內分泌及代謝紊亂［12］，肥胖會容易引起機體內胰島素抵抗，進而影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能反饋調節，并可形成惡性循環。另一方面，肥胖還加重患者心血管負擔、加劇糖類和脂類代謝的異常。因此，積極減重、增加胰島素的敏感性是預防PCOS相關合并癥的重要手段。

高雄激素血癥和胰島素抵抗是PCOS 最重要的病理生理變化，兩者相互聯系和影響，形成一個惡性循環，加重患者的內分泌紊亂。治療前后胰島素水平低是影響妊娠結局的關鍵。本研究中患者性激素，包括T、LH、LH／FSH 均出現不同程度下降，下降幅度雖無統計學差異，然而，空腹胰島素在治療后均有顯著下降。由此可見，口服胰島素增敏劑二甲雙胍即能有效降低空腹胰島素水平，而不一定要配合運動。此外，空腹胰島素水平下降，有利于提高藥物作用的敏感性，最終增加妊娠成功率。本研究中妊娠組比未妊娠組空腹胰島素水平更低［（50.22±19.78）pmol／L vs.（60.45±17.39）pmol／L，P＜0.01］。另一方面，也有研究證實胰島素增敏劑能有效降低空腹胰島素及LH 水平，增加排卵率，從而提高妊娠率［13］。

對于高胰島素血癥與高雄激素血癥的關系，已有研究表明高胰島素血癥可通過如下途徑加重高雄激素血癥：（1）增強細胞色素P450c17α酶的活性；（2）抑制肝細胞合成性激素結合球蛋白（SHBG），間接使游離睪酮的濃度及雄激素的生物利用度增加；（3）高胰島素血癥抑制肝臟合成SHBG，并抑制肝臟產生胰島素樣生長因子結合蛋白l，導致循環血中游離睪酮增加和卵巢局部雄激素合成增加［14-16］。

三、依從性對治療結局影響

依從性對治療結局產生重要影響，本研究中依從性好患者妊娠率遠高于依從性差組。我們認為，一方面，患者遵醫囑進行有效運動及鍛煉減重，同時配合飲食控制可以有效改善胰島素抵抗，恢復內分泌的調節，提高患者對促排卵藥物的敏感性，恢復周期性排卵，增加受孕機會。另一方面，依從性好患者建立良好生活習慣、健康的情緒、自我調整、規律作息、按時用藥、嚴格按照指導同房時間，也有利于增加受孕機會。

此外，臨床工作中我們應該注意可能影響患者治療依從性的不利因素，并盡量避免。本研究中，患者依從性差主要因為“未聽從醫生建議減輕體重”，提示臨床工作中對患者減重的強調及減重計劃的健康宣教尚待加強。國內左振偉等［17］研究也認為詳細的個體化健康教育大大提高了PCOS患者診治的順應性，有利于提高療效或預防遠期并發癥的發生。

綜上所述，依從性良好患者能有效減重，改善胰島素抵抗，降低胰島素、T 和LH／FSH 比值，恢復內分泌的調節，提高患者對促排卵藥物的敏感性，恢復周期性排卵，增加受孕機會。另一方面，依從性好患者能建立良好的生活方式、嚴格按照指導同房時間，也有利于增加受孕機會，最終提高臨床妊娠率。

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