玉參降糖膠囊制備工藝及質量研究

朱慶豐

(四川省第二中醫醫院，四川 成都 610031)

糖尿病(diabetes，DB)是因胰島素分泌相對或絕對不足而導致體內血糖持續升高的代謝性疾病，已成為繼心血管疾病和惡性腫瘤之后第三大嚴重威脅人類健康的非傳染性疾病，臨床根據疾病的特性將其分為1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病占有較大的比例。目前臨床治療糖尿病主要采用胰島素類、磺酰脲類、雙胍類等藥物，短期內雖能夠取得較好的臨床效果，但長期使用有可能會產生較大的副作用，影響機體正常的生理功能［1－2］。糖尿病即為中醫學中的消渴病，為熱盛陰傷之病，由肺、胃、腎三臟熱灼陰虧，水谷轉輸失常所致［3］。玉參降糖膠囊是將玉竹、人參、益母草、桑葉等中藥經現代工藝制成的中藥制劑，對糖尿病尤其是2型糖尿病具有較好的臨床效果［4－5］。筆者詳細研究了玉參降糖膠囊的制備工藝及質量，以期為臨床治療糖尿病提供工藝穩定、質量可靠、療效確切的藥物。

1 材料與儀器

1.1 實驗材料

淀粉(Starch，成都恒信淀粉有限公司);糊精(成都恒信淀粉有限公司);甘露醇(安徽山河藥用輔料股份有限公司);乳糖(安徽山河藥用輔料股份有限公司);乙醇(梅河口市阜康酒精有限責任公司);玉竹、人參、益母草、桑葉、淫羊藿、黃柏等中藥材均購自四川省中藥飲片有限責任公司，經鑒定符合《中國藥典》(2010版)要求，可用于玉參降糖膠囊的制備。

1.2 實驗儀器

RT－02B粉碎機(泓荃制藥機械公司);RE5201旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠);ZK025電熱真空干燥箱(上海實驗儀器廠有限公司);電熱恒溫鼓風干燥箱(上海躍進醫療器械廠);ZB－1C智能崩解儀(天津大學精密儀器廠);AL104/01電子天平(梅特勒－托利多)。

2 方法與結果

2.1 玉參降糖膠囊的制備工藝

取玉參降糖膠囊處方量的中藥，加入10倍量的純化水浸泡2h，回流提取2h，取藥液，再加入8倍量水回流提取1.5h，合并兩次所得藥液，于旋轉蒸發儀中蒸至密度為1.25時，將流浸膏置于減壓干燥箱中干燥、粉碎，所得浸膏粉與適當的輔料混合，制粒，干燥，將所得干燥顆粒填裝于 0 號膠囊中，即得玉參降糖膠囊。

2.2 浸膏粉特性考察

2.2.1 流動性

采用漏斗法測定浸膏粉的流動性，具體方法:將兩只直徑為5cm的玻璃漏斗串聯固定于鐵架臺上，下端漏斗距離坐標紙的高度(H)為1cm，將浸膏粉(批號20120005，60目)于上端漏斗傾入，直至浸膏粉形成圓錐體的上端與下端漏斗的尖端接觸，通過坐標紙的刻度讀出圓錐體的直徑(2R)，計算出浸膏粉的休止角(tgα=H/R)，重復3次，取平均值。結果見表1，浸膏粉的休止角大于40°，表明玉參降糖浸膏粉的流動性較差。

表1 浸膏粉休止角測定結果

2.2.2 吸濕性

將浸膏粉平鋪于已恒重的扁形稱量瓶中，厚度約為2mm，準確稱重后置于盛有飽和氯化鈉溶液的玻璃干燥器中，玻璃干燥器需置于25℃的恒溫培養箱中，定時稱重，計算浸膏粉的吸濕百分率。計算公式:吸濕百分率=(吸濕后藥粉重量－吸濕前藥粉重量)/吸濕前藥粉重量×100%。浸膏粉吸濕性結果見表2，經96h后，吸濕率為14.83%，表明浸膏粉有較強的吸濕性。

表2 浸膏粉吸濕率結果(%)

2.3 輔料種類考察

通過對浸膏粉的特性研究，表明浸膏粉的流動性較差，吸濕性較強，直接將浸膏粉填充膠囊會出現重量差異大、膠囊殼易脆裂等情況，影響制劑的質量。為改善浸膏粉的性質，可加入合適的輔料，以制備符合要求的膠囊劑。

2.3.1 輔料的選擇

稱取4份浸膏粉，按照1∶1分別加入淀粉、糊精、乳糖、甘露醇，按照浸膏粉吸濕率測定方法測定吸濕率，結果見表3。由表3可知，淀粉與浸膏粉混合后，吸濕率較低，可減少浸膏粉的吸濕性。

表3 浸膏粉與不同輔料混合后吸濕率結果(%)

2.3.2 輔料用量考察

稱取5份浸膏粉，分別加入重量為浸膏粉10%、20%、30%、40%、50%的淀粉，按照浸膏粉吸濕率測定方法測定吸濕率，結果見表4。由表4可知，當加入的淀粉為30%時，混合粉末的吸濕性趨于穩定，增加淀粉的量，吸濕性亦不會發生較大的改變，因此為減少藥物的服用劑量，加入30%的淀粉即可。

表4 加入不同比例淀粉的吸濕率結果(%)

2.3.3 粘合劑考察

稱取5份浸膏粉，分別加入重量為浸膏粉30%的淀粉，混合均勻，分別使用水、50%乙醇、75%乙醇、95%乙醇、無水乙醇制粒。結果顯示，以95%的乙醇為粘合劑所制得的軟材較好，比較容易過篩，不黏篩，所得顆粒比較蓬松，不結塊，容易整粒，故本研究采用95%的乙醇作為粘合劑用于玉參降糖顆粒制備。

2.3.4 膠囊型號的考察

分別稱取3份10g玉參降糖顆粒，精密稱定，將其置于10ml的量筒中，輕輕敲打量筒的外壁，使顆粒均勻填充于量筒中，讀出體積并計算顆粒的堆密度。結果見表5，顆粒的堆密度為1.201g/ml。前期研究表明，每天需服用的劑量為6.485g，若分為3次服用，每次3粒，則每粒的重量為0.721g，所需膠囊的體積為0.6ml 0 號膠囊的為0.67ml，故可選用 0 號膠囊殼用于玉參降糖顆粒的灌裝。

表5 堆密度測定結果(g/ml)

2.4 膠囊內容物質量控制

2.4.1 內容物休止角

取內容物細粉，按照“2.2.1”項下休止角測定方法測定內容物的休止角，平行測定3次，結果見表6，內容物的休止角均小于30°，表明其流動性非常好，符合膠囊的灌裝。

表6 膠囊內容物的休止角

2.4.2 內容物吸濕率

取膠囊內容物，按照“2.2.2”項下吸濕率的測定方法測定內容物的吸濕率，內容物的吸濕性結果見表7，由表7可知，經96h后，吸濕率為8.42%，表明內容物的吸濕性較小。

表7 浸膏粉吸濕率結果(%)

2.5 制備工藝驗證

按照玉參降糖膠囊處方，稱取適量的中藥，提取、濃縮、干燥得浸膏粉，加入30%的淀粉，混合均勻，用95%的乙醇制軟材、制粒、干燥、整理，將所得顆粒灌裝于 0 號膠囊中，即得玉參降糖膠囊。連續制備三批玉參降糖膠囊的中試，所得玉參降糖膠囊的質量均符合膠囊劑的標準。

2.6 玉參降糖膠囊質量

2.6.1 水分

取玉參降糖膠囊適量，傾出內容物，混合均勻，取約1g左右的顆粒置于快速水分測定儀中，測定內容物的水分，每批次樣品測定3次，連續測定3個批次的樣品。結果顯示，三批樣品的水分分別為 5.84%、6.12%、5.92%，符合《中國藥典》(2010版)膠囊劑的質量要求。

2.6.2 裝量差異

取三批玉參降糖膠囊，每批樣品10粒，精密稱定各膠囊的重量后，將內容物傾出，操作過程不得損壞膠囊殼，并用小刷將膠囊殼刷凈，精密稱定囊殼重量，計算出每粒內容物的裝量，并將每粒裝量與平均裝量比較。結果顯示，三批樣品的裝量差異均符合《中國藥典》(2010版)膠囊劑的質量要求。

2.6.3 崩解時限

根據《中國藥典》(2010版)膠囊劑崩解時限的測定方法測定三批玉參降糖膠囊的崩解時限，每批樣品取6粒，置于崩解儀中測定。結果顯示，三批樣品的崩解時限分別為(6.5 ± 1.1)min、(7.2 ± 1.3)min、(6.9±1.1)min，均符合《中國藥典》(2010 版)膠囊劑的質量要求。

3 討論

中藥提取物是一類含有多種成分的物質，不同成分性質有較大的差異［6－9］。本文研究的玉參降糖膠囊，其浸膏粉是直接用水提取而獲得，故含有較多的多糖、水溶性蛋白質、鞣酸等物質，吸濕性比較大，影響浸膏粉的粉體學性質，進而導致膠囊劑的制備出現困難。通過粉體學特性研究，發現浸膏粉的流動性較差，吸濕性較強，直接使用浸膏粉制粒灌膠囊，會導致其質量存在一定的問題，影響藥物的臨床應用［10－18］。

為改善玉參降糖膠囊浸膏粉的粉體學性質，通過對填充劑進行篩選，先后考察了淀粉、糊精、乳糖、甘露醇等輔料對浸膏粉流動性的影響。研究發現，當30%的淀粉與浸膏粉均勻混合后，粉末的吸濕性可明顯改善，但流動性仍達不到要求，后將混合粉末用95%的乙醇制粒，干燥、整粒后得到符合膠囊劑要求的顆粒，灌裝后即可得玉參降糖膠囊。并進行了三批中試試驗，將獲得的玉參降糖膠囊，按照《中國藥典》(2010版)膠囊劑的質量標準，對其內容物的水分、裝量差異及崩解時限進行了檢查，均符合膠囊劑的相關標準。研究結果顯示，該工藝簡單、穩定、可靠，所獲得的玉參降糖膠囊亦符合國家規定。

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