化痰止咳合劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的隨機(jī)對(duì)照研究

陳紅英，彭磊，陸劍豪

(江蘇省啟東市中醫(yī)院，江蘇 啟東 226200)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)被認(rèn)為是目前世界范圍內(nèi)引起慢性發(fā)病和慢性死亡的主要原因［1］。若一年時(shí)間內(nèi)慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases，AECOPD)超過(guò)兩次或者因急性加重住院1次則往往預(yù)示以后將頻繁發(fā)生，AECOPD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增大。多數(shù)AECOPD的發(fā)生是因肺部感染誘發(fā)所致，患者在經(jīng)過(guò)積極抗微生物治療，舒張支氣管，稀釋痰液并促進(jìn)痰液排出等治療后炎癥得到控制，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)即為肺部感染控制窗(Pulmonary infection control window，PIC窗)，即肺部感染控制的時(shí)間段，出窗后可再次感染，延遲了出院，甚至影響預(yù)后［2］。本研究通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察我院自制化痰止咳合劑對(duì)治療AECOPD患者的顯控率，復(fù)發(fā)率及肺部感染控制窗、靜脈抗生素使用時(shí)間、肺功能及生活質(zhì)量等方面的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 AECOPD病例的入選標(biāo)準(zhǔn)參考2011年版《慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議》(global initiative for chronicobstructive lung disease，GOLD)，并結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2007版)［3］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。入選病例中醫(yī)辨證屬痰濕阻肺證型，中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考周仲英編制的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［4］中相關(guān)內(nèi)容制定。納入病例均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型，簽署臨床研究知情同意書(shū)。

1.2 一般情況 入選病例均為2012年2月～2013年2月間啟東市中醫(yī)院呼吸科住院患者。

病例入選后，在靜息臥位未吸氧狀態(tài)下檢測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治觯鶕?jù)血?dú)夥治雠袛嘤袩o(wú)呼吸衰竭進(jìn)行分層，再用區(qū)組隨機(jī)方法(區(qū)組長(zhǎng)度為6)將上述分層的病例分別隨機(jī)分組為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組及治療組患者在性別、年齡、吸煙指數(shù)、體重指數(shù)、病程及肺功能等方面差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且排除了嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等疾病。

1.3 治療方法 對(duì)照組:根據(jù)患者不同病情按照指南要求給予抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、持續(xù)低流量氧療或無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣等西醫(yī)綜合治療。患者入院后經(jīng)積極抗炎等治療后體溫下降，咳嗽、咯痰等癥狀和肺部干濕啰音等體征好轉(zhuǎn);血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)、分類及C反應(yīng)蛋白等基本正常;肺部X線片片狀炎性陰影好轉(zhuǎn)之日起到再次發(fā)生肺部感染之日止為PIC窗。當(dāng)出現(xiàn)PIC窗出現(xiàn)后，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)減少抗生素使用種類或停用抗生素等治療，緩解期治療根據(jù)COPD分級(jí)使用吸入性支氣管擴(kuò)張劑、吸入性抗膽堿能藥以及吸入性糖皮質(zhì)激素及其他治療。治療組:在與對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用化痰止咳合劑，每日3次，每次30ml，餐后半小時(shí)服用，療程1個(gè)月。化痰止咳合劑由啟東市中醫(yī)院制劑室提供(批準(zhǔn)文號(hào):蘇藥制字 Z04000436;批號(hào)130123)。

1.4 觀察指標(biāo) 1)臨床療效:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］，將臨床療效評(píng)價(jià)分為臨床控制、顯效、有效、無(wú)效四級(jí)，分別在療程開(kāi)始前，治療2周后及治療1個(gè)月后記錄癥狀、體征變化;2)PIC窗:即肺部感染控制的時(shí)間段，于隨訪3個(gè)月時(shí)記錄;3)肺功能:在入選時(shí)以及治療后3個(gè)月檢測(cè)肺通氣功能，重點(diǎn)觀察FEV1%的變化。所有入選病例的肺功能檢測(cè)時(shí)間統(tǒng)一為每天午后 14:00～16:00進(jìn)行，采用日本CHEST公司HI－801型肺功能儀，由一名長(zhǎng)期、熟練擔(dān)任此項(xiàng)工作的醫(yī)師進(jìn)行操作，判斷標(biāo)準(zhǔn)一致。第一秒時(shí)間肺活量(FEV1)為使用沙丁胺醇?xì)忪F劑15min后的測(cè)定值;4)抗生素靜脈用藥時(shí)間(天);5)生存質(zhì)量:試驗(yàn)前及3月后填寫(xiě)CAT量表(COPD assessment test，CAT)評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析與處理。計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn);正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料用秩和檢驗(yàn);以雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)資料 本研究共入選病例75例，其中對(duì)照組37例，治療組38例，整個(gè)臨床研究觀察過(guò)程中不能遵醫(yī)囑治療隨訪脫落2例(其中對(duì)照組1例，治療組1例)，死亡3例(其中對(duì)照組1例，治療組2例)，3個(gè)月后共完成隨訪的有效病例數(shù)為70例。死亡3例中2例為呼吸衰竭死亡，1例為交通意外死亡。在評(píng)價(jià)療效時(shí)脫落病例及死亡病例均計(jì)為無(wú)效，脫落病例及死亡不計(jì)入復(fù)發(fā)率、PIC窗、肺功能與 CAT量表評(píng)分統(tǒng)計(jì)。

2.2 兩組臨床療效比較 治療組顯控率為76.32%，對(duì)照組為59.46%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者顯控率的比較

2.3 兩組PIC窗比較 隨訪3個(gè)月，對(duì)照組復(fù)發(fā)19例，復(fù)發(fā)率為54.29%;治療組復(fù)發(fā)12例，復(fù)發(fā)率為34.29%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，治療組與對(duì)照組顯控率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在復(fù)發(fā)的病例中統(tǒng)計(jì) PIC窗，對(duì)照組平均為(39.31±16.76)天，治療組平均為(54.50±21.01)天，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組有顯著性差異(P ＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率及PIC窗的比較(s)

表2 3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率及PIC窗的比較(s)

注:與對(duì)照組比較，▲P ＜0.05。

組別 n 復(fù)發(fā)例數(shù) 復(fù)發(fā)率(%)PIC窗(d)治療組 35 12 34.29▲ 54.50±21.01▲對(duì)照組35 19 54.29 39.31 ±16.76

2.4 兩組肺功能比較 結(jié)果顯示，治療組 FEV1%pred治療前后分別為(53.98±11.92)%和(55.31±11.90)%，對(duì)照組分別為(52.56 ±11.18)% 和(53.76±11.22)%，兩組治療前后 FEV1%均有所提高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但治療組治療后與對(duì)照組治療后比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.576)(表3)。

2.5 兩組靜脈用抗生素時(shí)間比較 治療組平均靜脈用抗生素天數(shù)為(13.40±2.72)天，對(duì)照組平均靜脈用抗生素天數(shù)為(15.91±3.93)天。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組有顯著性差異(P＜0.05)(表3)。

2.6 兩組CAT量表評(píng)分比較 隨訪兩組生活質(zhì)量均有改善，治療組改善尤為明顯(P＜0.05)(表3)。

2.7 安全性觀察 兩組患者肝腎功能等基礎(chǔ)檢查治療前后均在正常范圍內(nèi)。治療組有1例服用中藥后出現(xiàn)腹瀉，囑飯后半小時(shí)后溫服中藥后好轉(zhuǎn)。

表3 治療前后FEV1%pred、CAT評(píng)分及靜脈抗生素使用天數(shù)(s)

表3 治療前后FEV1%pred、CAT評(píng)分及靜脈抗生素使用天數(shù)(s)

注:與治療前比較，▲P ＜0.05;與對(duì)照組比較*P ＜0.05。

組別 n 治療前FEV1%pred 治療后FEV1%pred 抗生素使用天數(shù)(d)治療前CAT評(píng)分 治療后CAT 評(píng)分治療組 35 53.98 ±11.92 55.31 ±11.90▲ 13.40 ±2.72* 26.29 ±6.38 20.63 ±5.95▲＊對(duì)照組 35 52.56 ±11.18 53.76 ±11.22▲ 15.91 ±3.93 25.94 ±5.72 23.46 ±5.50▲

3 討論

2011年全球?qū)＜夜沧R(shí)指出在過(guò)去的一年中有2次以上(包括2次)的急性加重，表明該疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)肺功能和預(yù)后有嚴(yán)重的不良影響［6］。AECOPD患者住院后在經(jīng)過(guò)積極抗微生物治療，稀釋痰液，促進(jìn)痰液排出，舒張支氣管等治療后感染得到控制，此時(shí)即出現(xiàn)PIC窗。目前研究表明［2］，以PIC窗的出現(xiàn)為契機(jī)，及時(shí)減少抗感染藥物種類或者由靜脈滴注改為口服治療，對(duì)于提高COPD的治療效果有顯著意義。盡管抗生素的應(yīng)用能減少呼吸道定植菌，但同時(shí)也有研究證明［7］，在COPD穩(wěn)定期長(zhǎng)期使用抗感染藥物呼吸道內(nèi)會(huì)有菌株易位出現(xiàn)，提示在一些COPD患者細(xì)菌易位非常明顯，表明抗生素在COPD穩(wěn)定期清除病原菌的效果并不理想。目前對(duì)于COPD生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，國(guó)際國(guó)內(nèi)主流均采用CAT量表評(píng)分，CAT量表評(píng)分簡(jiǎn)單簡(jiǎn)便，易于臨床操作，且因?yàn)槠淇煽康男哦群洼^高的效度在國(guó)外已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，我國(guó)臨床醫(yī)師的研究也表明，CAT量表評(píng)分與肺功能分級(jí)有高度統(tǒng)一性，能夠準(zhǔn)確評(píng)估患者生命質(zhì)量［8－9］。慢性阻塞性肺疾病在中醫(yī)學(xué)辨病辨證上多屬于“肺脹”的范疇，疾病發(fā)展的早期正氣不虧，但邪氣充實(shí)。隨著疾病的進(jìn)展，正氣日漸虧損，表現(xiàn)在肺、脾、腎三臟的虧虛，呼吸功能衰退、水液代謝失司，聚濕生痰［10－11］。明代醫(yī)家李中梓提出著名論斷，脾為生痰之源，肺為貯痰之器，腎為生痰之本，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾氣不足，水濕不化，聚而成痰，壅阻于肺，氣機(jī)失調(diào)而發(fā)為咳喘，久則肺脹。通過(guò)臨床實(shí)踐，我們總結(jié)肺脹的特點(diǎn)為“咳、痰、喘、炎”四字。我院院內(nèi)制劑化痰止咳合劑以三拗湯、桔梗湯及芍藥甘草湯三個(gè)經(jīng)典方劑為基礎(chǔ)，配伍薏苡仁、僵蠶、象貝母、百部而成方。方中以三拗湯配合薏苡仁、百部宣肺止咳，化痰平喘。馮珊珊等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，三拗湯對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的支氣管肺泡灌洗液的中性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞血液的嗜酸性粒細(xì)胞及有顯著的降低作用，對(duì)肺病理有改善作用［12］，從基礎(chǔ)領(lǐng)域證明了三拗湯的有效性。《金匱要略》桔梗湯具有祛痰排膿，宣肺止咳的功效，配喉科圣藥僵蠶疏通氣道，利咽暢喉，現(xiàn)代藥理學(xué)研究［13］表明，桔梗具有祛痰止咳、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤等多種藥理活性，而曾氏等［14］的研究亦證明，僵蠶水提取液可以顯著改善實(shí)驗(yàn)大鼠的氣道炎癥反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞因子的浸潤(rùn)，降低動(dòng)物行為學(xué)評(píng)分。而芍藥甘草湯具有舒緩攣急，酸甘化陰的功效，吳斌的實(shí)驗(yàn)研究證明，芍藥甘草湯對(duì)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣的血清炎性介質(zhì)IgE、IL－4、IL－6具有良好的調(diào)節(jié)作用［15］。全方用藥中正平和，藥中病的，使咳、痰、喘、炎四癥全解，氣道通暢，肺復(fù)宣肅，呼吸正常，起到祛邪而不傷正，緩急而不留邪的作用，在肺脹急性期及緩解期均可使用，值得臨床推廣。本實(shí)驗(yàn)研究表明，雖然在肺功能的改善上化痰止咳合劑效果不顯著，但在降低復(fù)發(fā)率，縮短PIC窗，減少抗生素使用，提高生活質(zhì)量方面在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上辨證使用對(duì)于COPD的治療有較好的臨床療效。

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