難溶性藥物滲透泵制劑制備工藝的研究進展

凌 靜，戚虎昶，傅 翔，盧芳芳（南京軍區杭州療養院，杭州 310007）

滲透泵制劑是以滲透壓作為活性藥物的釋放動力，以零級動力學控制藥物釋放的一種制劑。傳統的藥物制劑會受食物、胃腸道的pH值、酶、胃腸蠕動等因素影響，導致一些藥物的口服生物利用度很低[1]；而滲透泵制劑的釋藥行為不受上述因素影響，藥物以零級速率釋放從而使因血藥濃度波動而產生的不良反應降低到最小。可以說滲透泵是最有前途的藥物控釋系統。而對于一些原本治療指數低的難溶性藥物來說，制備成滲透泵制劑，也是增加溶解度、提高生物利用度的一條途徑。

目前，國內外對難溶性藥物滲透泵制劑的制備工藝研究不斷取得新的進展，為此，筆者以“滲透泵”“Osmotic pump”為關鍵詞，檢索2003-01-01至2013-04-30中國知網、PubMed數據庫，對這些研究進展加以綜述。

1 增加藥物的溶解度

1.1 加入β-環糊精

β-環糊精包合技術是常用的提高難溶性藥物溶解度的方法之一，適合難溶性藥物。

吳敏等[2]采用飽和水溶液法制備巖白菜素β-環糊精包合物，結果表明巖白菜素β-環糊精包合物與巖白菜素原料相比，溶解度顯著提高；進而將巖白菜素β-環糊精包合物制備成單層滲透泵型控釋片，最后所得片劑釋放度達90%以上。

1.2 加入酸堿性物質

許多難溶性藥物的溶解度具有pH依賴性，在中性水溶液中不溶解的藥物，在特定的pH條件下溶解度往往能有所提高，因此一些藥物與有機酸或堿混合后，能夠使得這些藥物得到增溶。

陳軍等[3]以阿替洛爾為模型藥物，在處方中加入酒石酸，結果在酒石酸溶液中阿替洛爾的溶解能力大幅度提高，制備的阿替洛爾單層芯滲透泵片能在24 h內以零級速率釋放藥物，其中優化處方所制片劑的累積釋放度可達80%。馬銳等[4]制備鹽酸尼卡地平的單層滲透泵片，結果發現檸檬酸能顯著提高鹽酸尼卡地平的溶解度，鹽酸尼卡地平單層滲透泵片24 h藥物累積釋放度在95%以上，且符合零級釋藥模型。

1.3 制備泡騰滲透泵片

一些傳統中藥復方中含有各種酸性的難溶性有效成分，可加入碳酸氫鈉和其他必要輔料制成泡騰滲透泵制劑。

薛立安等[5]制備了復方丹參泡騰性滲透泵片，藥物因含有酚羥基和羧基的酚酸類和三萜皂苷類成分而呈弱酸性，因此直接加入碳酸氫鈉形成泡騰劑，制備滲透泵片。結果發現5種有效成分以相近的釋藥規律釋藥，在滲透壓和泡騰作用下，藥物能夠在12 h內以零級速率完全釋放藥物。

1.4 制備自乳化滲透泵片

自乳化滲透泵片是一種新型的滲透泵片，它將自微乳化技術的優勢和滲透泵的優勢相結合，提高了難溶性藥物的生物利用度，適用于難溶性藥物。

Wei L等[6]將卡維地洛制備成自乳化滲透泵片，首先將卡維地洛制備為自乳化系統，然后通過各種步驟制片。大大簡化了難溶性藥物制備成雙層或三層滲透泵的工藝，藥物12 h的累積釋放度達85.18%，解決了難溶性藥物制備成初級滲透泵（EOP）時釋放不完全的問題。

2 增加膜的機械穿透系數

2.1 采用不對稱膜

不對稱膜是一種斷面結構不對稱的膜，不崩解并具有較高的水通透性，可促進難溶性藥物的釋放。Philip AK等[7]對制備的不對稱膜滲透泵膠囊研究發現，不對稱膜的表層為腸溶性保護膜，而基底層為不溶性緩釋層，保證藥物在小腸中緩釋12 h。不對稱膜滲透泵兼具不對稱膜和滲透泵的優點：滲透泵制劑的釋藥行為不受pH、酶、胃腸蠕動、食物等因素影響，藥物以零級速率釋放；而不對稱膜較高的水通透性則可明顯加快難溶性藥物的釋藥速率[8]。

Chauhan CS等[9]制備了氟比洛芬的不對稱膜滲透泵膠囊，發現未加入增溶劑十二烷基硫酸鈉（Sodium lauryl sulfate，SLS）時，9 h的釋藥＜10%；加入SLS后，藥物的釋藥率達到了75%。Choudhury PK等[10]制備了氟比洛芬的不對稱膜滲透泵膠囊，發現當不加SLS時，釋放不到10%；當加入SLS后，釋放最大可達72%，并且釋放速率隨著致孔劑和SLS的用量增加而增大。Guan J等[11]制備了法莫替丁的不對稱膜胃部滯留滲透泵膠囊，藥物釋放完全，且呈零級釋放。

2.2 制備微孔滲透泵制劑

微孔滲透泵片是以藥物、滲透壓促進劑及輔料壓制片芯，包上控釋膜而成。其優勢[12]除了制備工藝簡單、生產成本低等之外，還在于其自身具有許多微孔，而不必激光打孔。藥物從整個膜表面釋放而不是單孔釋放，因此對胃的刺激性也得以減少[13]，適用于對胃有刺激性的藥物。

如對卡維地洛微孔滲透泵顆粒的制備[14-15]，張建林等制備了卡維地洛微孔滲透泵顆粒，結果藥物12 h內累積釋放度可達71.90%。

3 增加滲透壓差

3.1 制備單層高分子滲透泵片

單層高分子滲透泵片適合于難溶性藥物，其往往采用促滲透高分子聚合物。促滲透高分子聚合物是具有遇水強烈膨脹或溶脹特性的親水性聚合物，利用其在體內與體液接觸后產生的推動力將含藥層推出釋藥小孔，從而達到完全、零級速率釋藥的目的[16]，主要有聚氧乙烯和聚乙烯吡咯烷酮等。

陳方偉等[17]研究附子理中方滲透泵片的制備工藝，發現聚乙烯吡咯烷酮用量為5%時，滲透泵片的釋放行為最好，粉體平均溶出速率分別為0.56 mg/（min·cm2）；并發現聚乙烯吡咯烷酮可以增加粉體的固有溶出速率和擴散速率，但是由于聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，所以對藥物的溶出會有阻滯作用。

3.2 制備雙層滲透泵片

雙層滲透泵控釋片，又稱推挽式滲透泵片（The push-pull osmotic pump controlled release tablets，PPOP）。其由含藥層、助推層、包衣膜和釋藥孔組成。在釋藥過程中，水透過包衣膜進入片芯，含藥層、助推層由外向內逐漸水化。助推層水化逐漸膨脹可將含藥層水化形成的混懸液經釋藥孔推出，直至釋藥完全[18-19]，適用于難溶性藥物。

Liu LX等[20]制備硝苯地平的雙層滲透泵控釋片，實現了24 h零級釋放，累積釋放度為81.5%。何燕等[21]以難溶性燈盞花素為模型藥物制備了雙層滲透泵控釋片，其釋藥速度主要受助推層中氯化鈉、高分子聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素（HPMC）及包衣膜中致孔劑用量、包衣增重等因素的影響；其體外釋藥曲線在2～14 h內零級特征明顯，平均釋藥量為4.39 mg/h。趙鋒等[22]制備了鹽酸氨溴索雙層滲透泵控釋片，其12 h內零級釋藥特征明顯，釋藥完全（90%），體外釋放行為不受片芯直徑、硬度、轉速及釋放介質pH的影響。Malaterre V等[18]研究伊拉地平PPOP，發現水合過程和藥物釋放過程的關鍵參數是載藥量、滲透活性物質的量以及環氧乙烯（PEO）的相對分子質量。Malaterre V等[19]的相關研究還指出，PPOP的處方設計應該主要關注3個參數，即滲透活性物質氯化鈉的用量、藥物層的聚合物相對分子質量以及包衣膜中的聚乙二醇（PEG）含量。另外有學者[23-24]設計了用于制備難溶性藥物雙層滲透泵片的處方設計專家系統，并利用該系統設計了法莫替丁的雙層滲透泵片，其24 h內累積釋放度達到78%以上。

3.3 制備三層滲透泵片（夾芯滲透泵片）

單室三層滲透泵片（夾芯滲透泵片）的片芯為三層片，一層為推動層，上下兩層為含藥層，外面包一層半透膜，并在上下兩面打孔，適用于容易刺激局部胃黏膜的藥物[25]。

Kumaravelrajan R等[25]制備了同時釋放硝苯地平和酒石酸美托洛爾的夾芯滲透泵片，發現最佳處方所制片劑可以在16 h內同時零級釋放兩種藥物。

3.4 采用雙室滲透泵片

將雙層片包衣，并用適當方法打孔，可制成雙室滲透泵片。雙室滲透泵片可以使藥物以混懸液的形式釋放，適用于難溶性藥物。

方瑜等[26]制備了黃連和吳茱萸總生物堿的胃滯留雙室滲透泵片，并考察其體外釋放度。結果發現，最佳處方為采用PEO（Mw5000000）與HPMC質量比為4∶1的混合物為膨脹劑，總用量50 mg，助推層滲透劑氯化鈉用量為20 mg，包衣液中致孔劑PEG400用量與醋酸纖維素用量質量比為1∶10；藥物釋藥行為符合零級方程，具有明顯的控釋特征。

4 結語

近年來，難溶性藥物滲透泵制劑的制備工藝研究不斷取得新的進展，各種新技術層出不窮。在增加藥物溶解度方面，有加入β-環糊精增溶、加入酸堿性物質增溶、制備泡騰滲透泵片增溶以及制備自乳化滲透泵片增溶等；在針對增加膜的機械穿透系數方面，有采用不對稱膜和制備微孔滲透泵制劑等；在增加滲透壓差方面，則有制備單層高分子滲透泵片、雙層滲透泵片、三層滲透泵片以及雙室滲透泵片等。隨著各種新技術和新輔料的應用，難溶性藥物的滲透泵制劑研究將不斷迎來新進展，將有更多的難溶性藥物，特別是治療指數低、半衰期短的藥物被制備成滲透泵制劑，使藥物應用更有效、安全和便利，這需要廣大藥學工作者的共同努力。

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