縮宮素在婦產科臨床的應用研究進展

張玉林，趙純全（重慶醫科大學附屬第一醫院婦產科，重慶 400016）

縮宮素（又稱催產素，Oxytocin，簡稱OT）是第一個測出結構與人工合成的神經肽。1909年，Sir Henry Dale等發現并報道了受孕豬的垂體提取物的子宮收縮作用。幾年后，V.Du Vigneaud等人測定了該提取物的氨基酸序列并在1953年首先人工合成了OT。他也因此獲得1955年的諾貝爾化學獎[1]。OT主要在下丘腦視上核、室旁核的細胞中合成，儲存在垂體后葉，并釋放入血，少量在腎上腺髓質、心臟、羊膜、黃體等外周器官中合成。OT的主要作用是促進子宮平滑肌收縮，是目前臨床上引產催產、預防及治療產后出血的首選藥物。本文通過檢索PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）收錄的2008年1月－2014年5月發表的相關國內外文獻，就OT在婦產科臨床的應用研究進展作一綜述。

1 藥理作用與機制

OT的結構是一環形九肽，氨基酸序列為CYIQNCPLG，其中兩個半胱氨酸在1，6位組成一個二硫鍵。OT通過與子宮平滑肌特異性OT受體（Oxytocin receptor，OTR）結合發揮作用。當OT與OTR在體外結合后，刺激G蛋白的異源亞基將GTP水解成GDP，并釋放亞基刺激磷脂酶C，磷脂酶轉化為甘油二酯和肌醇三磷酸（IP3）。甘油二酯可刺激蛋白激酶C活化，進而使其底物磷酸化，引發特定細胞的一些反應；IP3會刺激Ca2+通過鈣通道進入胞漿的流量增加，而增加的Ca2+可與鈣調蛋白結合，刺激肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）產生子宮收縮作用[2]。

其次，OT可作用于乳腺肌上皮細胞，引起射乳反射，促進乳汁排泄。另外，OT與血管加壓素（AVP）有相似的化學結構及組成，大劑量OT能直接擴張血管，引起血壓下降。

OT可以肌肉或靜脈給藥。靜脈滴注立即起效，但半衰期短（3～12 min），滴注完畢后20 min，其效應逐漸減退，故需持續靜脈滴注；肌肉注射開始起作用比較慢（3～7 min），但是維持時間比較長（30～60 min）[3]。

2 臨床應用

2.1 引產（Labor induction）及催產（Labor augmentation）

2.1.1 引產 OT迄今仍是產科用于引產與催產的一線藥物。但是2008年美國安全用藥實踐研究所（Institute for Safe Medication Practices，ISMP）還是將其列為高度警惕藥物之一。如何恰到好處地使用該藥是臨床面臨的關鍵問題。

引產是指使未臨產孕婦的子宮開始收縮并在24～48 h內成功陰道分娩[4]。引產的根本目的是終止妊娠對孕婦或胎兒的益處優于繼續妊娠。加拿大婦產科醫師學會（SOGC，2013）[4]推薦妊娠41～42周引產可以減少圍生期的死亡率、胎糞吸入綜合征而不增加剖宮產率。比較明確推薦的晚期妊娠引產的主要指征有：延期妊娠（妊娠已達41周仍未臨產）或過期妊娠；存在母體疾病，如嚴重的糖尿病、高血壓、腎病等；胎膜早破未臨產者；胎兒因素，如可疑胎兒窘迫、胎盤功能不良等，或有死胎及胎兒嚴重畸形等情況[4-5]。

引產成功的一個重要標志是宮頸成熟度評分（Bishop評分）。對于宮頸不成熟（Bishop評分小于4～6分）而需要引產者，在引產前最好先促宮頸成熟。據報道，Bishop評分大于9分的引產成功率與自然分娩成功率幾乎相等[4]。對于OT促宮頸成熟尚有不同觀點。目前普遍認為OT最好應用于宮頸成熟的引產[6]。盡管各指南均未將其列為促宮頸成熟藥物，但在臨床實踐中卻應用較普遍。使用方法是將OT 2.5 U加入到5%葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注6～8 h，每日1次，一般連續3 d。可見，OT在促宮頸成熟方面值得進一步深入探索。而對于宮頸成熟者，若無禁忌，人工破膜后立即OT靜脈滴注引產可顯著縮短產程，降低剖宮產率[7]。

引產中OT的使用方法有低劑量（Low-dose）和高劑量（High-dose）兩種不同靜脈滴注方案。低劑量方案是指初始劑量為1～2 mU/min，每次調整1～2 mU/min，間隔30 min。此方案減少了子宮快速收縮及其相關的胎心率異常的發生。高劑量方案是指初始劑量為4～6 mU/min，每次調整4～6 mU/min，間隔15～30 min，此方案產程較短，較少出現絨毛膜羊膜炎和因難產而需進行的剖宮產，但是增加了子宮快速收縮及其相關的胎心率異常的發生[8-9]。目前，OT低劑量方案在國內外應用廣泛。良好的引產有效劑量為8～12 mU/min[4]，通常認為最大劑量為20～30 mU/min，超過此最大劑量后需要進行重新評估。

2.1.2 催產 催產是指在臨產后出現由于自發性宮縮不足導致宮頸擴張和胎頭下降停滯，而以人工的方法促進宮縮，其中OT靜脈滴注為最常應用的方法[3]。在第一產程OT用于催產的關鍵是及時發現和正確評估宮縮乏力，以便及時獲得OT加強產力的時機和足夠的時限；進入第二產程，OT催產仍然要有明確的指征，避免用于梗阻性難產和先兆子宮破裂者。目前的研究結果顯示，前述的OT大劑量與小劑量靜脈滴注催產方案并無優劣之別，但臨床上不乏因第二產程過大劑量注射OT發生子宮破裂案例。因此，當獲得良好的宮縮和產程進展后，在進入活躍期后應減量或停用OT，追求自然生產過程[3-5]。

2.2 預防及治療產后出血

根據世界衛生組織（WHO）定義，產后出血是指產后24 h內經陰道分娩出血超過500 ml或經剖宮產分娩出血超過1 000 ml。產后出血迄今仍然是全球孕產婦死亡的首要原因，發生率2%～11%[10]。臨床上75%的產后出血繼發于子宮收縮乏力，其他原因包括胎盤滯留、軟產道裂傷及凝血功能障礙。大量的文獻報道，OT能夠有效地減少產后出血及孕產婦死亡率。因此，幾乎所有的國內外指南均將其列為產后出血的一線用藥。OT用于預防和治療產后出血時，可以肌肉或靜脈給藥。

在胎盤娩出前預防性使用OT可使產后出血減少60%[11]。針對經陰道分娩其劑量及給藥方式目前多采用標準10 U OT子宮肌肉注射或靜脈推注[12-14]。對于行選擇性剖宮產的產婦，WHO（2013）推薦OT 20 U/h持續靜脈滴注，英國皇家婦產科學院（2012）推薦5 U緩慢靜脈推注。在Lee AI等[15]報道中，對美國2008年開始實行的標準方案（18 U/h起始靜脈滴注1 h，根據出血情況調整，出血減少后以3.6 U/h靜脈滴注維持）作出了肯定評價。Balki M及Tsen L等[2]通過分析大量隨機對照試驗，指出在剖宮產術中，更小劑量的OT（＜5 U/h）能夠維持足夠的子宮收縮力，并顯著減少血流動力學改變，故提出經剖宮產分娩的產婦OT使用方案遵循“三三法則（rules of threes）”（3 U OT緩慢靜脈推注，間隔3 min進行評估，根據評估結果決定是否重復上述過程，可累計重復3次，最后以3 U/h靜脈滴注維持，并準備3個備選藥物以便當OT治療效果欠佳時替換）。Bai J等[16]的一項隨機對照試驗結果表明，對于高風險行剖宮產的產婦，卡貝縮宮素（Carbetocin，一種長效縮宮素）較OT可顯著減少產后出血量。

在第三產程預防性使用OT后，仍有持續性出血時，這時需要多學科的處理，包括維持血流動力學穩定及識別并處理出血的原因。針對出血的原因積極處理，立即追加OT，即刻開始子宮按摩直至子宮開始收縮。對于嚴重的產后出血，子宮B-Lynch縫合、子宮動脈栓塞、髂內動脈結扎甚至子宮切除術根據需要實施[17]。

2.3 終止妊娠

米非司酮200 mg聯合25～800 mg米索前列醇（取決于胎齡），已被證明在整個妊娠期間均能有效終止妊娠，因而作為常用的藥物流產方式[18]。子宮肌對OT的敏感性與孕周有關，在妊娠20～30周，隨孕周的增加而逐漸增強，至34周達到最高，而后維持此水平至妊娠足月[19]。因此，OT不常用于妊娠期終止妊娠。家庭計劃生育（SFP，2011）指南[20]針對孕中期的引產，指出在前列腺素類藥物缺乏或存在禁忌時高劑量的OT可供選擇，其平均引產持續時間為8.2 h。在Elami-Suzin M等[21]的關于米非司酮聯合米索前列醇或聯合OT（50 mU/min起始靜脈滴注，每隔20 min加量50 mU/min，直至最大劑量150 mU/min維持36 h）用于孕中期的引產的一項隨機對照試驗中，發現兩組具有相似的有效率，但OT組具有更少的不良反應（常見的包括發熱、寒戰、羊膜炎，罕見的有子宮破裂等），和較長的到達引產終點的時間[（7.0±4.9）h與（11.3±7.4）h，P＜0.001]，故兩種方案各有利弊，在應用時應因人而異。在Zangeneh M等[22]的一項單盲隨機臨床試驗中，關于多次陰道給予米索前列醇與單次給予米索前列醇聯合OT（50 U加入500 ml溶液中靜脈滴注維持3 h，每次按50 U加量，最大量300 U）對于孕中期流產的比較，發現兩種方案具有幾乎相等的效果，均可有效引產。

2.4 產前胎兒監測

無應激試驗（Nonstress test，NST）是最常用的產前胎心監護方法，至今在產前診斷中占有不可取代的地位。但是近年來大量資料證實，NST假陽性率高，診斷率低，有“過度診斷”的嫌疑。凡是懷疑胎盤功能低下者，在排除了妊娠晚期出血、多胎妊娠、羊水過多或過少、先兆早產、胎膜早破和瘢痕子宮后，可進行OT激惹試驗（Oxytocin challenge test，OCT）。具體方法為：OT 2.5 U加入5%葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注，初始滴速為5滴/min，每15 min調整一次滴速，至達有效宮縮強度，即每10 min出現3次宮縮，每次持續40～60 s，監測40 min記錄胎心和宮縮曲線[23]。據報道，NST+OCT聯合試驗用于預測胎兒窘迫比重復NST試驗更有應用價值，很大程度上提高了診斷準確率，有助于降低圍生兒窒息率及病死率，而不增加胎兒窘迫和新生兒窒息的發生率[24]。

2.5 婦科手術

OT作為有效的子宮收縮劑，廣泛用于相關婦科手術中。OT目前被普遍用于人流術中增強子宮收縮，減少出血量[25]。具體用法為OT 10 U宮頸注射[26]，亦可肌肉注射、靜脈推注或靜脈滴注。然而，近年來文獻[27]報道，米索前列醇較OT在人流術中具有更好的止血效果，而被呼吁進一步推廣。葡萄胎是一種妊娠滋養細胞疾病，常發生于育齡期婦女，結合患者臨床表現、B超及血中人絨毛膜促性腺激素（HCG）測定可臨床診斷，一經診斷，應及時清宮[28]。此時由于患者子宮大而軟，清宮時往往出血較多甚至可能發生休克。為減少出血，可于充分擴張宮口和開始吸宮后在輸液中加用OT，每500 ml溶液中加OT 5-10 U加強子宮收縮減少出血，也可防止葡萄胎組織擠入子宮血竇[29]。關于OT用于子宮肌瘤切除術，Kongnyuy EJ等[30]通過分析12個隨機對照試驗，發現其不能減少肌瘤術中出血量；然而，術中應用卡貝縮宮素能有效促進子宮收縮，減少術中出血量[31]。OT用于子宮肌瘤手術中療效不肯定，可能與非孕期OTR減少有關。

2.6 催乳

目前，國內外認為母乳是新生兒最理想的天然食品，但臨床上不乏因產后缺乳或乳汁分泌不足而放棄哺乳。有文獻[32]報道，OT鼻噴霧劑能夠促進產后早泌乳及泌乳量增多，具體用法為產后立即對產婦雙側鼻孔各一噴，之后每次哺乳前2～3 min使用，每側鼻孔各一噴，連續使用7 d。

2.7 治療子宮內膜異位癥（Endometriosis，EM）

子宮內膜生長于子宮腔以外而引起的病變和癥狀，稱為EM。EM是育齡婦女的常見病、多發病，發病率逐年上升，但其發病機制尚未完全清楚。該病臨床主要表現為痛經、不孕、盆腔包塊，主要治療方式有藥物及手術治療。有文獻[33]報道，EM患者OTR的高表達可能參與了EM發病機制，而且可能與EM患者的痛經癥狀有關。在Simsek Y等[34]的一項動物實驗中證實，阿托西班（Atosiban，一種OTR拮抗藥）對EM有顯著治療效果。不同的是，在另一項動物實驗中，Yeniel A?等[35]認為，OT可能是一種潛在治療EM的候選藥物，具體機制尚不明確。以上研究結果表明，OT及OTR系統可能參與了EM的發病過程，在治療上可能存在一定的價值，需要進一步的研究。

2.8 治療子宮肌瘤（Leiomyomas，LM）

LM是女性生殖器官腫瘤中最常見的良性腫瘤，多見于生育期婦女。對于經量增多或肌瘤增長迅速等藥物控制不理想的已生育的患者，全子宮切除是傳統的手術方式。LM是性激素依賴性腫瘤，雄激素及米非司酮可用于LM的近絕經人群或圍手術期或不宜手術患者，但尚無有效的根治藥物。BusnelliM等[36]的一項前瞻性動物實驗研究證實，OT可刺激子宮肌細胞及肌瘤細胞的增殖，為OTR在LM的治療上提供了理論基礎。

3 不良反應

引產與催產中OT的主要不良反應為子宮過度收縮（觀察30 min，平均每10 min宮縮超過5次）引起胎兒宮內缺血缺氧。胎兒胎心正常者，應降低OT速度再觀察宮縮；如果胎心率異常，應立即停用，左側臥位或變換體位，予吸氧。

另外，OT通過作用于血管內皮OTR，對心血管系統的影響主要表現在：外周血管擴張、低血壓、心動過速、心搏量及輸出量增加、肺動脈壓增加。有文獻報道，靜脈推注10 U或5 U即可引起顯著平均動脈壓（MAP）及心率（HR）的升高，心輸出量增加50%（5 U）或80%（10 U）[37]。對于健康的產婦，可耐受上述生理性改變。減慢推注速度，聯合苯腎上腺素可以緩解上述改變，但不能完全消除對血流動力學的影響。另外，大劑量的OT可導致水中毒、低鈉血癥、驚厥、昏迷。據報道，輸注速度＜45 mU/min可減少水潴留[2]。因此，在肺水腫的高危人群中，應使用低劑量OT緩慢靜脈滴注。OT其他不良反應包括惡心、嘔吐、頭痛、臉紅等。

4 結語

綜上所述，OT對于宮頸成熟者，其引產、催產成功率與自然分娩成功率相似；促宮頸成熟療效不肯定；在產后出血的預防及治療中具有重要的作用；在產前胎兒監測中具有一定意義；對于孕中期引產處于二線地位；在婦科手術中止血療效確切；OT/OTR可能參與了子宮肌瘤及子宮內膜異位癥的發生，尚需進一步研究。總之，OT作為婦產科常用藥，在臨床中具有不可忽視的地位，如何恰到好處地合理應用，尚需不斷地學習及探究。

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