基因型檢測在氯吡格雷個體化抗血小板治療中的應用價值

劉 俊，朱艷虹，欒家杰，汪魏平（皖南醫學院弋磯山醫院藥劑科，安徽蕪湖 241001）

基因型檢測在氯吡格雷個體化抗血小板治療中的應用價值

劉 俊＊，朱艷虹，欒家杰，汪魏平（皖南醫學院弋磯山醫院藥劑科，安徽蕪湖 241001）

目的：探討基因型檢測在氯吡格雷個體化抗血小板治療中的應用價值。方法：分析兩例患者因基因型差異導致聯合使用相同劑量的阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療后分別引起出血和血栓形成的案例。結果：案例1患者基因型為CYP2C19*1/*17突變雜合型，而案例2患者為CYP2C19*2/*3突變雜合型、ABCB1-3435C/T突變純合型（TT），這可能是兩例患者給予相同方案治療后分別引起出血和血栓形成的不同臨床事件的原因。結論：氯吡格雷療效存在高度變異性，且與基因多態性存在明顯關聯性。基因型檢測有助于制訂科學合理的抗血小板個體化治療方案，保障患者用藥安全、有效。

氯吡格雷；基因多態性；出血；血栓

氯吡格雷是二磷酸腺苷（ADP）受體阻斷藥，其可與血小板膜表面ADP受體結合，使纖維蛋白原無法與血小板膜糖蛋白℃b/℃a結合，從而抑制血小板相互聚集，其可顯著降低急性冠狀動脈綜合征（ACS）非血運重建患者的死亡率與其他心血管事件的發生率，是ACS和經皮冠狀動脈介入（PCI）術后的基礎抗血栓藥物。然而，氯吡格雷的療效存在高度變異性，在常規劑量的氯吡格雷治療者中有4%～30%的患者會出現氯吡格雷抵抗或稱“治療反應變異”，導致PCI術后仍有部分患者發生支架內血栓形成。有研究表明，遺傳多態性與氯吡格雷的療效存在明顯的關聯性[1]。為此，筆者介紹兩例基因導向的氯吡格雷抗血小板治療的案例，旨在探討基因型檢測在氯吡格雷個體化治療中的應用價值。

1 案例分析

1.1 案例1

患者男性，76歲，因突發左側腰部疼痛伴肉眼血尿6 h入院。患者既往有高血壓，規律服用降壓藥物，血壓控制平穩，否認吸煙、飲酒史，否認藥物、食物及其他過敏史。2個月前在我院行PCI術，術后給予口服阿司匹林（0.1 g/d）和氯吡格雷（75mg/d）抗血小板、單硝酸異山梨酯（20mg，bid）改善冠脈循環、阿托伐他汀鈣（20mg/d）調脂治療。入院時體格檢查示：體溫37.2℃，脈搏85次/m in，呼吸16次/m in，血壓130/80mm Hg（1mm Hg＝0.133 kPa），左腎區叩擊痛。實驗室檢查：尿隱血（+++），白細胞（±），紅細胞235個/μl，紅細胞19個/高倍視野（HP），白細胞3個/HP。腎功能及泌尿系超聲檢查未見明顯異常。入院診斷：血尿待查；冠心病，PCI術后；高血壓3級（極高危組）。遂立即停用阿司匹林和氯吡格雷，并給予解痙、補液、利尿、止血等對癥支持治療。連續治療2 d后，患者尿液顏色恢復正常，左側腰痛明顯緩解。氯吡格雷基因型檢測：細胞色素P450（CYP）2C19*2（GG）、CYP2C19*3（GG）、CYP2C19*17（CT）、三磷酸腺苷黏合轉運體B1（ABCB1）-3435C/T（CC）。復查尿常規示紅細胞計數陰性，考慮為氯吡格雷所致藥物性血尿。抗血小板治療方案調整為口服阿司匹林0.1 g/d。繼續治療3 d患者未再出現血尿，左側腰痛基本消失后出院。

1.2 案例2

患者男性，80歲，因突發心前區疼痛伴雙下肢乏力1 d入院。患者既往有高血壓和2型糖尿病，堅持服用左旋氨氯地平、二甲雙胍和瑞格列奈，自訴血壓及血糖控制平穩，有吸煙史20余年，20支/d，已戒斷5年，否認飲酒史，否認藥物、食物及其他過敏史。3年前在外院行PCI術，并植入兩枚藥物涂層支架。術后患者持續服用氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（0.1 g/ d）、單硝酸異山梨酯（20mg，bid）、阿托伐他汀鈣（20mg/d）、琥珀酸美托洛爾（47.5mg/d）和奧美拉唑（20mg，bid）。入院時體格檢查示：體溫36.5℃，脈搏70次/min，呼吸19次/min，血壓130/70mm Hg，心電圖呈竇性心律，心率88次/min，℃、℃、aVF、V1～4導聯呈QS波，ST段抬高0.1～0.3mV。實驗室檢查：空腹血糖8.56mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）7.1%；天冬氨酸氨基轉移酶118U/L，肌酸激酶431U/L，肌酸激酶同工酶30U/L；肌鈣蛋白0.73 ng/m l；其余未見明顯異常。入院診斷：冠心病，急性前壁心肌梗死，陳舊性下壁、后壁心肌梗死，PCI術后；高血壓3級（極高危組）；2型糖尿病。入院后即行冠狀動脈造影，結果顯示左冠狀動脈前降支支架內血栓形成。遂再次行PCI術，并于原支架近端植入一枚藥物涂層支架。術后給予抗凝、營養心肌、控制血壓和血糖、保護胃黏膜、調脂等對癥處理，并繼續給予服用阿司匹林（0.1 g/d）和氯吡格雷（75mg/ d）雙重抗血小板治療。術后第2天患者癥狀明顯好轉，復查心肌酶譜和肌鈣蛋白均較前明顯下降，心電圖未見特異性改變。氯吡格雷基因型檢測：CYP2C19*2（GA）、CYP2C19*3（GA）、CYP2C19*17（CC）、ABCB1-3435C/T（TT）。將抗血小板治療方案調整為氯吡格雷150mg/d和阿司匹林0.1 g/d。連續治療5 d后，患者病情好轉出院。

2 討論

阿司匹林聯用氯吡格雷是PCI術后抗血小板治療的金標準。相關指南推薦PCI術后應給予阿司匹林0.1 g/d長期治療并聯合氯吡格雷75mg/d至少使用1年[2]。氯吡格雷75mg/d是基于正常人群的研究而得出的劑量與療效平衡值，亦是目前臨床的常規維持劑量，然而臨床發現，該劑量并不適用于所有人群，尤其是ACS和糖尿病患者。上述兩例患者PCI術后均給予常規劑量阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療后卻出現不同的臨床事件，案例1患者出現出血事件，而案例2則引發了血栓的形成。

CYP2C19和ABCB1基因多態性與氯吡格雷療效存在明顯關聯性，尤其是CYP2C19基因多態性是導致氯吡格雷療效差異的重要影響因素。CYP2C19*2和*3為功能缺陷型等位基因，其在亞洲人群中突變頻率分別為30%～50%和5%～10%[3]。攜帶CYP2C19*2和*3等位基因者為CYP2C19慢代謝型，此類人群氯吡格雷體內活化速率降低、活性代謝產物減少、抗血小板活性降低，CYP2C19*2突變型患者發生支架內血栓的風險是非攜帶者的3倍[4-5]。Meta分析的結果表明，在服用氯吡格雷的患者中，攜帶1～2個CYP2C19功能缺陷型等位基因的患者發生不良臨床事件的危險性可能會增加42%，其中亞洲人群的危險性大于西方人群[6]。2010年3月，美國食品與藥品管理局發出警告并在氯吡格雷藥品說明書上添加黑框警示，強調CYP2C19*2和*3等位基因對氯吡格雷代謝有著重要影響，CYP2C19慢代謝者服用氯吡格雷具有潛在的因療效減弱而增加心血管事件的風險。因此，在我國人群中服用氯吡格雷的患者檢測CYP2C19*2和*3基因型也具有臨床指導意義。CYP2C19*17是功能增強等位基因，其在我國人群中的突變頻率為1.2%～3%，CYP2C19*17攜帶者與氯吡格雷反應增強及出血危險性有關[7]。此外，氯吡格雷在小腸的吸收受到ABCB1基因編碼的質子泵P糖蛋白（P-gp）調控，ABCB1基因發生突變可導致氯吡格雷腸道吸收減少，進而影響氯吡格雷臨床療效，引起氯吡格雷抵抗。攜帶ABCB1-3435 TT型個體較攜帶CT/CC型個體發生死亡、心肌梗死和卒中的風險增加了72%[8]；而攜帶2個CYP2C19功能缺陷型等位基因和1個ABCB1突變型等位基因的患者心血管事件危險性是非攜帶者的5倍[9]。

本研究的兩例患者基因型存在明顯差異，案例1患者基因型為CYP2C19*1/*17突變雜合型，其氯吡格雷代謝明顯增強；而案例2患者為CYP2C19*2/*3突變雜合型、ABCB1-3435C/T突變純合型（TT），氯吡格雷腸道吸收及肝臟代謝均明顯減弱，心血管事件發生的風險明顯增加。因此，基因型差異可能是導致兩例患者給予相同劑量的阿司匹林和氯吡格雷而產生不同臨床結局的重要影響因素。與標準劑量氯吡格雷比較，雙倍維持劑量（150mg/d）的氯吡格雷強化抗血小板治療可明顯降低PCI術后支架內血栓的發生率且不增加患者出血風險[10]。因此，依據兩例患者基因型差異分別停用氯吡格雷和將氯吡格雷劑量加倍，可實現氯吡格雷抗血小板個體化治療。

盡管目前關于基因型檢測尚存在著爭議，但對高危患者進行基因型檢測仍有必要。國外也曾報道，對于PCI術后服用氯吡格雷療效不佳的患者通過基因型檢測調整治療方案后，患者未見心血管不良事件的發生[11]。因此，基因型檢測將有助于攜帶突變基因的患者選擇適當的個體化抗血小板治療方案，如增加或減少氯吡格雷的給藥劑量或換用其他抗血小板藥物，從而提高臨床療效，并減少患者心血管不良事件的發生，以確保臨床藥物治療效果最大化，不良反應最小化，實現血栓性疾病的個體化治療。

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App lication Value of Genotype Test on Individual Antip latelet Therapy w ith Clopidogrel

LIU Jun，ZHU Yan-hong，LUAN Jia-jie，WANGWei-ping（Dept.of Pharmacy，Yijishan Hospital ofWannan Medical College，AnhuiWuhu 241001，China）

OBJECTIVE：To investigate the application value of genetic test in individual antiplatelet therapy w ith clopidogel. METHODS：It had been described that 2 patients suffering from hemorrhage and thrombosis respectively after receiving combination antiplatelet therapy of aspirin and clopidogrel due to genotype diversities.RESULTS：The genotype of patient in case 1 was CYP2C19*1/*17 heterozygotes，while that in case 2 was CYP2C19*2/*3 heterozygotes and ABCB1-3435C/T homozygotes（TT），which may be the reasons that 2 patients suffered from hemorrhage or thrombosis after receiving same therapy.CONCLUSIONS：The effect of clopidogel presented highly variability，which was associated w ith genetic polymorphism obviously.Genetic test contributes to the development of scientific and rational antiplatelet therapy to ensure safety and effectiveness of drug use.

Clopidogel；Gene polymorphism；Hemorrhage；Thrombosis

R540

A

1001-0408（2014）12-1097-02

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.12.14

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0553-5739177。E-mail：Xiaoyu234561@sina.com

2013-10-29

2013-12-01）