二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征研究進展

黃 曉，吉 柳，謝紅梅，張 蓉#（.第三軍醫大學新橋醫院，重慶 400037；.大連市婦幼保健院，遼寧大連 6033）

二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征研究進展

黃 曉1＊，吉 柳2，謝紅梅1，張 蓉1#（1.第三軍醫大學新橋醫院，重慶 400037；2.大連市婦幼保健院，遼寧大連 116033）

目的：為臨床更好地應用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）提供參考。方法：以“多囊卵巢綜合征”“二甲雙胍”“胰島素抵抗”“激素調節”“誘導排卵”為關鍵詞，查閱1986－2013年間中國知網、PubMed數據庫中的國內、外相關文獻，綜述二甲雙胍在PCOS及其并發癥中的治療作用和應用局限。結果與結論：二甲雙胍對PCOS胰島素抵抗的改善、激素水平的調節、排卵功能的促進及心血管疾病、子宮內膜癌變等PCOS并發癥均具有較好的作用。但是，在眾多的研究中也出現了不同的研究結果，再加上二甲雙胍本身具有的不良反應和其較長的起效時間，所以在臨床應用中應注意個體化給藥。

多囊卵巢綜合征；二甲雙胍；胰島素抵抗；誘導排卵；激素調節

＊藥師。研究方向：臨床藥理學。電話：023-68774133。E-mail：xiaoxiao_198686@126.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥理學。電話：023-68755580。E-mail：zrcq73@163.com

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）以胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥及停止排卵為特征，是目前最常見的導致育齡期婦女不孕不育和月經紊亂的疾病，其發病率不斷增加，已達5%～10%[1]。加之高胰島素血癥還可增加心血管疾病發病率，并繼發糖尿病，故該病已成為婦產科、內分泌科等相關科室臨床研究者關注的重要疾病。PCOS的治療方法多樣，包括心理治療、生活方式干預、手術治療和藥物治療等，其中主要采用藥物治療。二甲雙胍（Metformin，MET）是臨床上主要用于治療2型糖尿病的藥物，隨著藥理學和藥效學研究的不斷深入，MET被發現不僅能顯著改善胰島素抵抗和葡萄糖耐量，而且能誘導排卵，降低機體雄激素分泌，故目前已廣泛用于PCOS的治療[2]。然而，關于MET在治療PCOS中的應用仍存在爭議[3-4]，在2007年的歐洲人類生殖與胚胎學會和美國生殖醫學會（EHSRE/ASRM）發起的關于PCOS治療原則的研討會上，提出“二甲雙胍用于伴葡萄糖耐量異常的PCOS患者的治療應當受到限制”[5]。由于這種爭議的存在，激起了更多的醫藥科研工作者開展對MET治療PCOS的研究。筆者以“多囊卵巢綜合征”“二甲雙胍”“胰島素抵抗”“激素調節”“誘導排卵”為關鍵詞，查閱1986－2013年間中國知網、PubMed數據庫中的國內、外相關文獻，就近年來MET治療PCOS研究進展作一綜述。

1 MET對PCOS的治療作用

1.1 MET對PCOS胰島素抵抗的改善

PCOS常伴有胰島素抵抗、高胰島素血癥、血糖增高、肥胖和脂質代謝紊亂等，其中胰島素抵抗被認為是PCOS代謝紊亂的中心環節，可造成不良妊娠等嚴重后果，所以改善胰島素抵抗已成為PCOS治療的主要方向之一。

MET可以改善糖尿病患者的胰島素抵抗是其用于PCOS患者治療的理論基礎。一項隨機臨床研究發現，MET能顯著降低PCOS患者空腹血糖（FBS）、血清甘油三脂（TG）和總膽固醇（TC）的水平，顯著改善穩態模式下的胰島素抵抗，且在降低體質量和改善體質量指數（Bodymass index，BM I）方面比吡格列酮效果更加明顯[6]。胰島素抵抗通常伴隨肥胖癥狀，根據新的分型標準，可將PCOS分為肥胖型和非肥胖型，且兩者高雄激素血癥形成的原因不同：肥胖型與胰島素抵抗引起的高胰島素血癥促進了雄激素的合成有關；而非肥胖型與促黃體生成素（LH）/促卵泡生成激素（FSH）比值升高有關。MET不僅能改善肥胖型PCOS的胰島素抵抗，對非肥胖型PCOS也具有較好的療效。一項病例研究結果顯示，MET在治療1例19歲的非肥胖型PCOS患者6個月后，患者月經周期規則，血清睪酮（T）水平降低，胰島素抵抗癥狀顯著改善，且這些療效是獨立于體質量降低和生活方式改變而存在的[7]。另外一項對非肥胖型PCOS患者研究的臨床試驗還發現，二甲雙胍與醋酸環丙孕酮聯合使用6個月，可顯著降低患者的BM I和腰臀比（Waist∶Hip ratio，WHR），增加胰島素敏感性，同時作為對照的醋酸環丙孕酮組在治療前后差異無統計學意義[8]。

1.2 MET對PCOS激素水平的調節

激素水平紊亂特別是高雄激素血癥一直被認為是PCOS發病的關鍵。人們通常所說的激素六項檢查包括：雄激素（T）、血清泌乳素（PRL）、LH、FSH、促甲狀腺激素（TSH）和雌二醇（E2），在臨床診斷中具有重要的意義。PCOS診斷的激素特征為雄激素水平升高及LH/FSH＞3。高雄激素可影響卵巢的微環境，刺激卵巢被膜增厚，使卵泡停止發育；并與高胰島素血癥形成惡性循環，一方面高雄激素可上調胰腺內雄激素受體的表達，導致胰腺分泌過多的胰島素；另一方面高胰島素又可通過多種途徑促進雄激素的合成，使PCOS病情加重。LH和FSH與生殖腺組織的生長和生殖活性的控制密切相關，LH/FSH增高不僅參與高雄激素血癥、胰島素抵抗的形成，還與排卵障礙的形成有關。所以，通過調節激素水平治療PCOS是臨床治療的重要方向。

多項試驗結果發現，MET短期或長期治療PCOS患者，均能顯著降低其LH、FSH及T水平，對TSH的分泌也有一定的改善作用[9-10]。另外，MET聯合避孕藥達英-35（炔雌醇環丙孕酮片）可明顯糾正高雄激素血癥，在減少卵巢產生雄激素的同時，阻斷高雄激素與LH之間的異常相互作用，達到調節內分泌環境的目的。與另一避孕藥媽富隆（去氧孕烯炔雌片）聯合應用比媽富隆單獨應用在降低T水平和LH/FSH比值方面效果更好[11]。

1.3 MET對PCOS排卵功能的促進

有學者認為，排卵障礙可能是PCOS患者發病的重要環節，并提出排卵障礙的發病機制是：高反應性的顆粒細胞接受FSH刺激后，合成大量的E2，反饋性抑制FSH的分泌，從而抑制竇卵泡的生長，導致排卵障礙。無排卵的PCOS患者還伴隨多種并發癥，包括形成腹型肥胖、卵巢血流異常等。因此，誘導排卵是治療PCOS導致不孕不育的重要方式。

MET可以顯著調節PCOS患者月經周期，促進患者排卵，提高受孕率，并減少流產率。且該功效與其改善胰島素抵抗無直接聯系，說明MET具有誘導排卵的藥理活性。子宮內膜與月經周期、排卵及受精卵著床都具有十分密切的關系，一項前瞻性調查研究發現，PCOS患者給予MET（850mg/次，tid）治療6個月，子宮內膜厚度顯著增加，黃體期及排卵期子宮內血管指數升高，說明MET誘導排卵與改善子宮內膜狀態有關[12]。枸櫞酸克羅米芬是最常用的誘導排卵的藥物，對PCOS患者早期卵泡數量、大小有顯著影響，MET 1 500mg/d與克羅米芬100mg/d聯合應用2個月比單獨應用克羅米芬可更加顯著地提高患者的排卵率和受孕率[13]。也有研究表明，MET與媽富隆聯合應用，在提高排卵率和受孕率方面的療效比單獨應用媽富隆治療更加顯著[11]。雖然MET促排卵作用已十分明確，但其促卵母細胞成熟方面的作用至今仍存在爭議。有學者通過建立ob/ob和db/db小鼠離體細胞模型，并給予MET治療來研究MET對卵母細胞的作用，結果未發現任何MET促卵母細胞成熟或顆粒細胞黃體化的指標[2]。故對于MET促排卵機制還需進一步研究。

2 MET對PCOS并發癥的治療作用

胰島素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和子宮病變（子宮內膜癌變）是PCOS常見的并發癥，近年來其發病率有逐步增高的趨勢。MET對胰島素抵抗和2型糖尿病的治療作用先于對PCOS的治療作用被發現，故這里將不再多作介紹。

PCOS患者的心血管疾病并發癥主要表現為動脈粥樣硬化、冠狀動脈鈣化，主要與患者肥胖和血脂異常相關。一項臨床研究指出，MET治療12個月可顯著降低PCOS患者脂肪肝和代謝綜合征的發病率[14]。一項數據分析的結果也顯示[15]，采用不同劑量MET（1 500mg/d和2 550mg/d）治療PCOS患者8個月，可顯著降低患者體質量，對其丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）及脂質含量均有明顯的下調，逆轉了PCOS患者肝臟脂肪堆積的情況。MET改善肥胖和脂質含量的作用能預防PCOS患者心血管疾病的發生，然而長期應用MET防止心血管疾病發生在臨床應用中仍缺乏依據[16]。

子宮內膜癌變是PCOS的另一大并發癥，PCOS患者持續無排卵導致雌激素連續刺激子宮內膜而無孕酮拮抗是其發病的主要原因，而肥胖、高胰島素血癥、雄激素過多是其高危因素。從MET的藥理作用機制可以預測其對子宮內膜癌變應有一定的預防作用，但是MET能否長期應用改善子宮內膜癌的發病率尚需進一步研究。

3 MET在PCOS治療中的應用局限

本文前半部分論述了MET對PCOS患者的治療作用，基本明確了MET對PCOS患者胰島素抵抗、激素水平紊亂、排卵障礙方面的作用，然而在臨床研究中也出現了不同的結論。有研究者對2011年10月之前的關于MET治療PCOS的文獻進行分析，發現MET雖然可以提高患者的臨床受孕率，但對胎兒的安全出生率（Live birth rates）無顯著性影響。Siebert TI等[4]進行的包含14項前瞻性試驗的Meta分析發現，克羅米芬單獨使用比MET單獨使用治療PCOS患者在提高受孕率和安全出生率方面的效果更好，而克羅米芬與MET聯合使用比克羅米芬單獨使用在提高PCOS患者受孕率上的效果進一步提高，且對胎兒的安全出生率無顯著性影響。早在2006年，已出現MET不能提高PCOS患者胎兒安全出生率的研究結果[17]，2007年EHSRE/ASRM還就此發起了討論會，研究MET在治療PCOS患者時是否應受到約束[18]。所以，MET在PCOS的治療中的作用仍需進一步確定。

關于MET的安全性，相關研究表明，MET可以運用于整個懷孕周期中，不僅可顯著降低妊娠并發癥和早期流產率，同時無胎兒先天異常、死胎等報道[19]。但是，MET本身具有嚴重的胃腸道紊亂不良反應及相應的禁忌證，應用過程中仍需注意。

MET在PCOS治療中的另一應用局限是，其治療作用發揮緩慢，一般需持續用藥6個月以上。對于迫切需要懷孕的PCOS患者來說其不能作為首選藥物，但可與克羅米芬聯合使用。

4 結論

MET對PCOS具有很好的治療作用，但基于在研究中出現了不同的結果，臨床中應根據患者情況制定個體化治療方案。任何疾病的發生和治療都十分復雜，需要臨床研究者不斷地探索，才能找到有效的方法戰勝疾病。

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R711.75；R977.1+5

A

1001-0408（2014）12-1143-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.12.30

2013-08-27

2014-02-17）