三七制劑的臨床應用和研究進展

王乙鴻，普俊學（昆明制藥集團股份有限公司藥物研究院，昆明 650100）

三七為五加科植物三七Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen的干燥根和根莖，主產于云南、廣西等地，別名田漆、參三七、田七。明代著名藥學家李時珍也稱其為“金不換”，并在《本草綱目》中記載：三七味甘、微苦，性溫，歸肝、胃經，具有化瘀止血、活血定痛之效。三七中含有三七總皂苷（PNC）、黃酮、揮發油、氨基酸、糖類等化學成分，其中PNS 是三七活血化瘀功效的物質基礎，是其主要的化學成分。PNC 主要含有人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rd和三七皂苷R1等，其結構屬于達瑪烷型四環三萜皂苷，按其結構特點可進一步分為：20（S）-原人參二醇型[20（S）-protopanaxadiol]和20（S）-原人參三醇型[20（S）-peotopanaxadiol]兩類。現代藥理學研究結果顯示，三七具有明顯的抗心腦缺血、抗心律失常、抗血小板聚集和血栓形成、改變血液循環、降脂和抗動脈粥樣硬化等作用，已廣泛用于心腦血管疾病中多個環節的治療。其中以含PNS 的注射劑和片劑最為常用。但是，近年來常報道含PNS注射劑導致的過敏反應極大地影響了其高生物利用度的優勢[1]。同時，由于PNS 水溶性好，口服后在胃腸道內不穩定，腸壁黏膜透過能力差，從而導致其吸收較差[2]。隨著中藥現代化的發展和臨床應用劑型的緊缺，亟需生物利用度高、使用安全、用藥順應性好的三七新劑型。

1 臨床常用制劑

1.1 靜脈給藥制劑

注射劑是PNS制劑在臨床上運用最廣、最有效的劑型，因其起效快、生物利用度高而成為心腦血管疾病常備要藥。

1.1.1 注射液 血塞通或血栓通是PNS作為單一主藥上市的通用名，將其制成注射液上市并被臨床認可的藥品有：血塞通注射液、血栓通注射液和路路通注射液。傅萍等[3]通過指紋圖譜比較三者的有效成分均為PNS，在臨床上均采用靜脈滴注，應用一致，只是在比例上存在差異。

1.1.2 注射用無菌粉末 由于PNS 對熱不穩定并易溶于水，故將注射液改進為粉針劑，增加其穩定性，同時改進了貯存方式，由安瓿瓶改為西林瓶，使運輸更方便，實用性更強。改進后并廣泛應用的粉針劑有：注射用血塞通無菌粉末、注射用血栓通無菌粉末和注射用絡泰無菌粉末，在心腦血管疾病、糖尿病并發的眼底病變等較重病癥中發揮重要作用[4]。

1.2 口服給藥制劑

韓旻[5]研究結果顯示，PNS口服吸收的最佳部位為十二指腸，易與消化液形成黏稠的凝膠層，致使其在消化道中溶解度降低，加之在胃腸道停留時間較長，活性單體易受胃腸道酶、細菌及胃腸pH影響，從而使藥效大打折扣。

1.2.1 普通片劑 片劑是指藥物與藥用輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，其優勢在于劑量準確、含量均勻，尤其是在包衣后化學成分穩定性好，攜帶、運輸、服用方便。沈嘉華[6]對不同批次的三七傷藥片按2010版《中國藥典》（一部）中的標準進行質量分析和統計，得出結論：需完善其質量標準，建立規范的統一標準，避免在治療過程中療效降低、延誤患者病情。國家食品藥品監督管理總局（CFDA）網站上查詢到已上市生產的三七制劑有75種，片劑占17種（22.7%）。但是，兒童和昏迷患者不易吞服片劑、壓片時加的輔料有時會影響藥物療效等，故需要開發出更優的劑型。

1.2.2 分散片 由于PNS水溶性強，口服生物利用度低，故將普通片劑制成固體分散片，利用載體的包蔽作用，延緩藥物的水解和氧化，以期提高其生物利用度。張寶華等[7]利用正交試驗法優選三七分散片的處方工藝，以CMS-Na 為崩解劑，淀粉為黏合劑，制得的三七分散片在3min 內就能完全崩解，且在均勻性試驗中能通過20目篩，溶出度也優于普通三七片。試驗結果顯示，該處方所得分散片其質量可控、崩解時間和溶出度可靠、制劑工藝簡單，適合工業化大生產。

1.2.3 顆粒劑 顆粒劑是將藥物粉末與適宜的輔料混合制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。復方三七顆粒劑是由三七、紅參、琥珀組成，對中風和中風先兆等血栓性疾病具有良好的治療效果，已被多年的臨床療效證實。張君利[8]采用注射腎上腺素并置4℃水中的方法建寒凝血瘀模型，然后用放射免疫測定法測定三七復方顆粒劑對該模型大鼠的血栓素A2（TXA2）和前列環素（PGI2）含量的影響；進而采用正交試驗統計方法確定了該復方中三七為主要因素，琥珀和紅參為重要因素，并確定了各自的處方量。為復方三七顆粒劑的臨床應用提供更有效的證據。

1.2.4 散劑 散劑系指藥物與適宜的輔料經粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑。在三七制劑中散劑大多都是復方，具有療效高、治療方法簡單等優點，是臨床外科和內科常用中藥制劑。臨床試驗結果顯示[9]，復方三七粉深受廣大患者歡迎，且效果良好。

1.2.5 膠囊劑 膠囊劑系指藥物（或藥物與輔料的混合物）充填于空心硬質膠囊殼或密封于彈性軟質囊殼中的固體制劑。具有掩蓋藥物不良嗅味、提高藥物穩定性、藥物在體內起效快、使液態藥物固態化同時延緩藥物的釋放和定位釋藥等優點。膠囊劑可以減少胃液對PNS的破壞，使其順利進入腸道，增加其在胃腸道的吸收，從而充分發揮藥物療效。鄭穎[10]使用2∶1∶2（V/V/V）的明膠、甘油（增塑劑）和水（軟化劑）作囊殼，用甲醛浸漬法制備軟膠囊，使其在小腸內崩解釋放以提高藥物生物利用度。同時建立紫外分光光度法和液相色譜及液相色譜-質譜聯用技術（HPLC-MS）對PNS內含量進行分析，最后對其進行Beagle 犬體內藥物動力學研究。結果顯示，單劑量給藥后，自制制劑比普通軟膠囊生物利用度高，達到了本試驗預期的目的。

1.2.6 滴丸劑 滴丸劑系指固體或液體藥物與適當物質（基質）加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的小丸狀制劑。與片劑比較，滴丸劑生產設備簡單、方便、成本低、質量易控；在劑型上，可提高生物利用度，屬于中藥急癥制劑，療效迅速；對于耳、鼻、口腔等局部用藥，具有長效作用。婁桂芹等[11]以滴丸成型率為評價指標，對PNS與不同基質配比、冷卻劑進行選擇試驗，優選出最佳處方為：PNS 與聚乙二醇40001∶2（V/V）比例熔融，80℃保溫滴制，2.3mm的滴頭內徑，4.8mm的外徑，滴速20滴/min，冷卻劑液體石蠟溫度為5℃。采用HPLC法確定血塞通滴丸的質量標準，結果顯示，R1、Rg1、Rb1三者線性關系良好，r均為0.9999，說明此方法重復性和回收率均符合要求。制備出的血塞通滴丸完全能滿足2010年版《中國藥典》（一部）滴丸劑通則的要求及本品定性、定量方法質量標準的有關規定。

1.2.7 糖漿劑 系指含藥物或芳香物質的濃蔗糖水溶液。目前，市面上銷售的景天三七糖漿就是利用蔗糖能掩蓋三七的刺激性和苦味制成的，使患者易于服用，尤其受到兒童的歡迎。陶霞[12]對其進行了微生物限度檢查，通過3次獨立平行試驗，采用平皿菌落計數法和控制菌檢查法均取得了較好的效果。該法克服了糖漿劑易被真菌、酵母菌和其他微生物污染，使其混濁或變質的缺點，并可隨時監控該糖漿劑質量。

1.2.8 合劑 合劑指以水為溶劑含有一種或一種以上藥物成分的內服液體制劑。腎病綜合征（NS）是腎內科的常見病、多發病。謝席勝等[13]將60例NS 患者按隨機數字表法分為治療組和對照組，對照組給予一般治療、對癥治療、免疫抑制治療。治療組在對照組治療的基礎上給予黃芪三七合劑。結果，治療3個月后，治療組尿蛋白及血脂水平明顯下降，其中血清白蛋白水平、免疫球蛋白IgG 和凝血各項指標與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

1.3 外用給藥制劑

1.3.1 軟膏劑 軟膏劑系指藥物與油脂性或水溶性基質混合制成的均勻的半固體外用制劑。軟膏劑具有熱敏性和觸變性的性質使其能長時間緊貼、黏附或鋪展在用藥部位，既可以起到局部治療作用，也可以起到全身治療作用。蔡大可[14]對三七活絡膏進行研究，結果顯示，集乳化、凝膠等技術應用于O/W軟膏的制備工藝，集高效液相色譜（HPLC）法、氣相色譜（GC）、紫外檢測法（UV）、大孔樹脂等技術于質量控制，保證了藥品的安全有效，穩定可控。

1.3.2 酊劑 系指藥物用規定濃度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體制劑。其中每100ml酊劑等于20g原料藥。制備過程中要根據有效成分的溶解性選用適宜濃度的乙醇，以減少酊劑中雜質的含量；同時酊劑久貯會發生沉淀，在使用時應注意。如，市售三七藥品中的三七透骨黃酊，早在20世紀80年代就用于臨床，其消腫效果比傷濕止痛膏、樟腦酒療效快而好。康亞萍等[15]用復方三七酊治療糖尿病足患者30例，癥狀均有不同程度的好轉。

2 研究新劑型

2.1 口服給藥制劑

2.1.1 口腔崩解片 口腔崩解片是近幾年迅速發展起來的劑型。臨床中有一部分患者存在吞咽障礙，傳統的劑型勢必會增加患者的服藥困難，同時也會影響藥物的療效。口腔崩解片的出現有效地解決了此問題。段瓊輝等[16]運用均勻設計優選處方：PNS16.67%，微晶纖維素+低取代羥丙基纖維素20%（即微晶纖維素18%+低取代羥丙基纖維素4%），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）4%，甘露醇59.33%；同時采用單因素分析方法選擇較理想的潤濕劑和矯味劑（硬脂酸鎂、阿斯帕坦、水果香精），處方用量各為0.5%、5%、0.5%。采用濕法制劑壓片，生產5批次規格為50mg、片重0.30mg的口腔崩解片。經HPLC法測定其含量均符合質量標準規定；同時采用加速試驗法考察制劑穩定性。結果，各項檢測均符合質量標準規定，說明PNS口腔崩解片質量穩定，初步確定其有效期為3年。

2.1.2 緩釋片 由于PNS 常規口服制劑生物利用度低，限制了其臨床應用，為了提高臨床應用和患者順應性，使血藥濃度的波動平穩，故開發設計PNS 緩釋片具有很大的臨床意義。馮亮[17]在對PNS吸收機制和藥動學初步研究的基礎上，用冰片或維拉帕米作為提高其生物利用度的模型藥物，在生物藥劑學和動力學理論指導下探討其進行緩釋制劑研制的思路和方法。采用正交試驗考察優化PNS 緩釋片的處方，制備出3批PNS 緩釋片樣品。試驗結果顯示，3批樣品釋放度重現性良好。同時，用HPLC 法測定Beagle 犬模型血漿中Rb1、Rg1和R1的濃度，結果顯示，該法能滿足PNS緩釋片在Beagle犬體內動力學研究的需要。研究顯示，該課題自制的緩釋片與市售普通片比較，具有更明顯的緩釋作用，生物利用度與普通片無明顯差異。

2.1.3 微孔滲透泵片 微孔滲透泵片的釋藥驅動力主要依靠滲透壓梯度。梯度是由于服用藥物后，添加水溶性制孔劑的緩釋包衣膜與水或消化液接觸時，致孔劑溶解，形成微小釋藥孔，包衣膜進而形成微孔膜，水或消化液通過微膜孔擴散進入片芯，溶解芯中的藥物及輔料，形成滲透梯度，從而控制藥物的釋放。許小紅等[18]以釋放度為考察指標，采用正交設計法優化滲透泵片的處方和工藝。得處方：乳糖用量為30%，氯化鈉用量為4%，其余為主藥和淀粉。包衣液中致孔劑PEG400的用量為0.5%，包衣增質量為12%。最后得出該滲透泵控釋片在12h內近零級速率釋放的結論。

2.1.4 泡騰片 泡騰片是以泡騰物料為崩解劑制成的一種片劑，遇水可產生二氧化碳氣體從而促使片劑在短時間內崩解，具有攜帶、使用方便，水中分布均勻，生物利用度高等優點，兼具了固體制劑和液體制劑的雙重特點[19]。李燕飛等[20]通過優選處方和制備工藝自制血塞通泡騰片，在用高效液相色譜梯度洗脫法測定其主要成分含量的同時，也對其進行室溫留樣觀察試驗，研究該泡騰片的穩定性。結果顯示，優化處方與制備工藝合理穩定、與放大設備相適應，藥品質量可控，可工業化生產。對3批藥品室溫留樣觀察18個月后，藥品試驗前后性狀和含量無明顯變化，鑒別試驗均呈陽正反應，崩解時限、質量差異、微生物限度檢查均符合規定。

2.1.5 微丸 微丸系指藥品直徑＜2.5nm的各類丸劑，由于其體積小，不受胃排空或食物的影響，易通過幽門進入十二指腸；同時又具有吸收率高、吸收模式均一、服用次數少、可與流質一起服用等優點，在國際上正以緩控釋劑型的方向迅速發展。因此，在PNS制劑研究中，它擴大了PNS與吸收部位的接觸面積，又避免了PNS在胃部的降解。賴春花等[21]采用擠出滾圓技術制PNS 載藥丸芯，并用中心復合設計優化腸溶包衣處方，得自制的PNS腸溶微丸在人工胃液中2h內累積釋放百分數＜5%，在模擬人體胃腸道環境中3h 內累積釋放＞85%。研究結果顯示，制得的微丸抗酸性好，并具備較理想的腸溶特征，從而避免了PNS在胃液中的降解。

2.1.6 微粒 微粒系指粒徑范圍在1～250μm 間的微囊和微球，通稱微型包囊技術。將藥物進行微囊化后，外觀圓整、包封率高，并具有一定的緩釋作用。陸仕華等[22]以聚丙烯酸樹脂Ⅱ為囊材，用溶劑-非溶劑法制備PNS腸溶微丸，考察其體外釋放性能，符合2010年版《中國藥典》對腸溶制劑的要求。同時，為了防止椎板切除術后硬膜周圍瘢痕粘連的難題，吳靜瀾等[23]依據PNS強抗血栓的作用，使其以白蛋白為載體，以加熱固化法制備微粒，并通過正交試驗優化處方。研究結果顯示，PNS白蛋白微粒具有可行性。

2.1.7 口服微乳 微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相組成的澄清、穩定、各相同性的熱力學穩定分散系統[24]。研究結果顯示，油包水（W/O）型微乳很適合水溶性好而黏膜透過性較差的藥物。PNS符合制成微乳的條件[25]。韓旻[5]分別采用大鼠體內腸吸收、脂質體和平行人工膜（PAMPA）為模型，篩選口服W/O微乳處方以提高PNS中人參皂苷Rb1的體內腸吸收。以凝脂、乙醇為表面活性劑，與PNS水溶液和不同油相分別制成11個W/O微乳處方。研究結果顯示，多數處方可提高大鼠體內藥物的腸吸收，也可不同程度地提高脂質體的膜流動性，PAMPA表面微乳中的組分可以提高藥物的膜透過能力，可以嘗試引入制劑處方研究的某些領域中。

2.2 經皮給藥制劑

2.2.1 水凝膠貼劑 水凝膠貼劑（hydrogel patch）屬于經皮給藥系統（TDDS），即現代巴布劑，主要基質為水溶性高分子材料，將藥物溶于基質中，然后涂于無紡布上制成的外用制劑[26]。其具有載藥量高、劑量準確、貼敷性和保濕性好、無致敏性與刺激性、使用方便與舒適等優點。隨著制備技術的提高和新材料的開發，水凝膠貼劑逐漸由外科疾病集中應用擴展至某些內科疾病[27]，試驗結果理想，臨床應用意義大，值得研究開發。

2.2.2 脂質體凝膠 脂質體（hposomes）屬新型膠體給藥系統，是由脂質雙分子層（磷脂和膽固醇）構成的封閉囊泡，具有與細胞親和性、靶向性、緩釋性、降低毒副性、提高藥物穩定性和高透皮吸收性等優點。徐白等[28]以薄膜分散法制備脂質體，通過正交試驗設計優化PNS 復方脂質體的處方，再以卡波姆為基質制成凝膠劑。研究結果顯示，其脂質體凝膠劑能夠增加藥物的皮膚滯留量，提高藥物在皮膚局部的生物利用度。

2.2.3 微乳凝膠劑 微乳凝膠劑兼具了微乳和凝膠的雙重優點，保留了微乳強溶解性、高生物利用度、作用時間長和平穩血藥濃度的優點[29]，又融合了凝膠的克服微乳因長期貯存水分蒸發導致的表面活性劑濃度升高、刺激皮膚的缺點[30]。白志華等[31]以d-半乳糖1000mg/（kg·d）復制小鼠衰老模型，然后背部涂PNS 微乳42d，測定其皮膚組織勻漿中超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化脂質代謝產物丙二醛（MDA）和皮膚羥脯氨酸含量。研究結果顯示，PNS 微乳經皮給藥對D-半乳糖所致的衰老模型小鼠皮膚有明顯地抗衰老作用。

2.3 鼻腔給藥制劑

鼻腔給藥系統（NDDS）是指藥物在鼻腔內使用，并經鼻黏膜吸收而發揮局部或全身治療作用的一類給藥制劑。研究結果顯示，NDDS 具有生物利用度高、吸收迅速、起效快、給藥方便、患者依從性好、避免胃腸道破壞和肝臟首關效應，并具有腦靶向性等優點[32-33]。同時，劉科秋等[33]對近年來關于NDDS類型和臨床應用的中外文獻進行歸納、分析和總結，作出了鼻腔給藥有望成為今后部分藥物臨床應用較理想的給藥途徑的預測。

2.4 肺部給藥制劑

有研究報道，由于肺部吸收面積大、毛細血管豐富、肺泡壁薄、生物代謝酶活性低等特點，而且脂質體制劑能有效避開胃腸道對藥物的不利影響，從而提高藥物的生物利用度[34]。利用薄膜分散法制備的PNS脂質體包封率為78.50%，平均粒徑為1.5μm，外形圓整，體外泄漏慢。

3 結語

綜上所述，科研工作者為了提高PNS在胃腸道的穩定性、吸收性、靶向性、生物利用度，對其三七新劑型進行了廣泛的探索與研究。與傳統片劑、膠囊劑等比較，研究未上市的PNS劑型有諸多的優勢，為特色中藥三七的現代化發展提供了參考依據，也為臨床研究做了指導。但是，相關的藥學基礎研究還比較薄弱。因此，進一步加強各劑型的基礎理論研究、解決應用技術工藝中存在的問題，對推動PNS 新劑型的研發具有積極意義。

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