消化道腫瘤與凝血功能的研究進展

李致玲 李桂香

1.蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅蘭州 730030；2.蘭州大學第二醫院腫瘤內科，甘肅蘭州 730030

惡性腫瘤是一種對人類健康危害極大的常見病，據統計2009年惡性腫瘤已經超越心腦血管疾病，排到了我國城鄉居民死亡原因的首位[1]。其中消化道腫瘤的死亡率占惡性腫瘤總死亡率的50%左右[2]。自1865年Trousseau 首先提出惡性腫瘤患者體內存在高凝狀態之后，人們對凝血系統和腫瘤的關系進行了廣泛而深入的研究[3]。最新研究資料表明,多發性遠處轉移和并發血栓性疾病是惡性腫瘤患者兩大主要死因,特別是晚期患者更加突出[4],血栓形成已成為惡性腫瘤患者第二位常見死因[5]。研究發現腫瘤患者凝血指標PT（凝血酶原時間）、APTT（部分凝血活酶時間）、PLT（血小板）、FIB（纖維蛋白原）、D-二聚體及凝血因子Ⅶ、Ⅷ、組織因子（TF）水平較正常對照組明顯升高，尤其在晚期患者中這些指標的變化更為明顯[6]。此次就消化道腫瘤合并凝血功能異常的預防，臨床表現、形成的機理和治療等各個方面進行了綜合的描述。

1 凝血異常的主要機制

腫瘤患者凝血功能異常的機制比較復雜，如發生蛋白代謝異常，急性炎癥反應，細胞壞死，血流動力學改變(如臥床導致血流減慢) 一般因素都有助于凝血的激活，腫瘤細胞特殊的促凝機制是比較關鍵的因素。研究發現腫瘤細胞可通過多種途徑影響止凝血系統的功能，一是腫瘤細胞本身的活性，包括纖維蛋白溶解活性、促凝活性(PCAs)及組織因子、分泌黏蛋白、腫瘤壞死因子(TNF) 和血管內皮生長因子(VEGF) 活性;二是直接與其他血細胞相互作用，損傷血管內皮細胞，激活血小板等打破了促凝與抗凝之間的平衡，導致凝血功能異常。

TF（組織因子，凝血因子Ⅲ）是外源性凝血系統的啟動者，與FⅦ結合后引發凝血級聯反應,在正常生理性止血中發揮重要作用。近年來研究發現FⅦ與T F 還與腫瘤的生長、浸潤、轉移、血管生成以及預后、分化等密切相關，Ozturk 等[7]、張仁華[8]發現結腸癌患者血漿TF 水平顯著高于健康對照組，且與Dukes 分期呈正相關。潘學誼[9]等研究發現消化道腫瘤患者血漿中凝血因子FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅩ水平較正常對照組明顯升高,且復發轉移組較未復發轉移組升高明顯。湯堅強[10]等研究發現大腸癌組織高表達FⅦ，姚一蕓[11]、鄒麗芳[12]等研究發現消化道腫瘤患者血漿中TF、FIB、tPA（組織型纖溶酶原激活物）血漿濃度均高于正常對照，且FIB 含量升高與腫瘤的嚴重程度密切相關，說明腫瘤患者存在著血液高凝狀態。

2 臨床表現

2.1 血栓前狀態

血栓前狀態(prethrombotic state,PTS)又稱血液高凝狀態(hypercoagulable state,HCS),是一種由多種因素引起的止血、凝血，抗凝系統失調的病理過程，容易導致血栓形成的多種血液學變化。

2.2 血栓的形成

不同的隨栓塞部位有著不同的表現,如有胸悶、惡心、嘔吐、氣短、腹痛、腹脹等通常要考慮內臟是否有血栓栓塞。常見的有肢體疼痛、腫脹、皮膚溫度的變化、反復發作的游走性無菌性血栓性靜脈炎以及動脈搏動減弱多為肢體血栓的臨床表現。

3 預防與治療

3.1 預防

惡性腫瘤患者凝血功能的異常是繼發性的改變,血栓前的狀態更容易形成癌栓,從而使腫瘤細胞逃避免疫的攻擊以及機械性的損傷,血管內皮細胞的損害、毛細血管的阻塞,使其更容易造成癌細胞的浸潤、黏附和轉移。所以在臨床上應該進一步提高監測的水平。PLT、PT、TT、APTT、D-二聚體水平是比較常用的檢測指標，CT、B 超、MRI 對高凝狀態的診斷意義很小，通常要依靠血管造影、超聲多普勒等方法對靜脈中的血栓進行診斷。

3.2 治療

一般在惡性腫瘤患者凝血功能正常的情況下不需要進行預防性的抗凝治療。當凝血功能異常時,因為抗凝治療有可能導致出血，到目前為止預防性抗凝治療的必要性還沒有定論，血栓形成一旦被確診就必須進行抗凝治療。Zangari M 等[14]、Marchena PJ等[15]、高玉花等[16]一致認為惡性腫瘤合并肺栓塞患者應根據患者病情積極行溶栓或抗凝治療可提高患者預后。臨床上對于存在危險因素、尤其是同時存在多種危險因素的病例，應加強預防和及時識別PE(肺栓塞)的意識，注意其中部分人存在隱藏的危險因素[17]。

綜上所述,消化道腫瘤患者通常處于血栓前狀態,表現為多種凝血和纖溶指標異常,而凝血和纖溶系統功能紊亂又會促進腫瘤的浸潤、生長、轉移。因此,動態持續觀察患者凝血和纖溶系統分子標志物水平的改變,對血栓形成高危患者及早進行藥物性干預,不僅可以延長患者生命還能降低死亡率。

[1]陳萬青,張思維,鄭榮壽,等.中國2009年惡性腫瘤發病和死亡分析[J].中國腫瘤,2013(1):2-12.

[2]季之森，沙云鳳，劉月勤.Cyclin D1、CA242、CA199 與CEA 聯合檢測對消化道腫瘤的早期診斷價值[J].山東醫藥，2011，51(9):82-83.

[3]王盛蘭.凝血酶促進腫瘤血管生成機制研究進展[J].腫瘤防治研究,2006,33(2):130-132.

[4]段朝霞,劉鋒,馮云,等.組織因子及其抑制劑-1、2 與腫瘤轉移及血栓形成的相關性研究[J].腫瘤研究與臨床,2010,22(4):228-234.

[5]NiessenF,Furlan-Freguia C,Fernandez J A,et al.Endogenous EPCR/aPC-PAR 1 signaling prevents inflammation-induced vascular leakage and lethality.Blood 2009(113):2859-2866

[6]UNSAL E，ATALAY F，ATIKCN S，et al.Prognostic significance of hemo-static parameters in patients with lung cancer[J].Respir Med，2004，98（2）：93-98.

[7]Ozturk M,Sengul N,Dagli M,et al.Global fibrinolytic capacity incolorectalcancer:a new clue to occult fibrinolysis [J].Clin Appl Thromb Hemost,2003,9（2）:151-154.

[8]張仁華,王加勇,孫曉慧,等.結腸癌患者凝血與纖溶分子標志物的檢測及其臨床意義[J].中國現代普通外科進展,2009(6):13.

[9]潘學誼,商誼,郭煜,等.惡性腫瘤患者血漿凝血因子變化的臨床意義[J].血栓與止血學,2005,10(4):164-166.

[10]湯堅強,樊慶,萬遠廉,等.組織因子/凝血因子在大腸癌中的異位表達及其臨床意義[J].北京大學（醫學版），2009(5)：531-536.

[11]姚一蕓,胡鈞培,葉為德.消化系統惡性腫瘤患者止凝血異常的研究[J].血栓與止血學,2007,12(6):254-255.

[12]鄒麗芳,姚一蕓,竇紅菊,等.消化系統惡性腫瘤復發轉移患者止凝血功能的研究[J].血栓與止血學,2011,17(5):214-218.

[13]Meyer G,Belmont L.Cancer and venous thromboembolism [J].Rev Mal Respir,2011,28(4):443-452.

[14]Zangari M,Fink L M,Elice F,et al.Thrombotic events in patients with cancer receiving antiangiogenesis agents[J].Journal of Clinical Oncology,2009,27(29):4865-4873.

[15]Marchena PJ,Nieto JA,Guil M,et al.Long-term therapy with low-molecular-weight heparin in cancer patients with venous thromboembolism[J].Thromb Haemost,2012,107(1):37-43.

[16]高玉花,葛洪峰,翟彥杰,等.惡性腫瘤合并肺栓塞40例臨床病例分析[J].中華腫瘤防治雜志,2010,17(20):1662-1664.

[17]Racil H,Laaribi G,Cherif H,et al.Lung cancer with venous thrombo-embolism clinical characteristics[J].TunisMed,2011,89(7):616-620.