腸道細(xì)菌移位與血流感染

王 穎，奚海燕，李玲慧，史利寧 綜述，王衛(wèi)萍 審校

血流感染是一種嚴(yán)重的感染性疾病，包括菌血癥和敗血癥。近年來(lái)，其發(fā)病率逐年增高，是導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院費(fèi)用增加及死亡率增高的主要原因之一。腸道細(xì)菌移位(bacterial translocation，BT)是指腸道內(nèi)的細(xì)菌穿過(guò)腸黏膜屏障對(duì)正常無(wú)菌組織和器官侵襲的過(guò)程。目前各種研究顯示，BT與血流感染的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。要預(yù)防血流感染的發(fā)生，必須認(rèn)識(shí)到腸道菌群的作用機(jī)制，尤其是BT在患者感染發(fā)生過(guò)程中的重要地位。本文對(duì)BT與血流感染的關(guān)系作一綜述，希望能對(duì)血流感染的預(yù)防及臨床治療有一定幫助。

1 腸道細(xì)菌移位

正常情況下，腸道微環(huán)境是動(dòng)態(tài)平衡且相對(duì)穩(wěn)定的［1］。但在一些病理情況下，腸道功能異常時(shí)，可發(fā)生BT。細(xì)菌移位常是自發(fā)性腹膜炎、血流感染，甚至是全身炎性反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征的誘因。BT在健康人體腸道也時(shí)有發(fā)生，正常免疫系統(tǒng)在細(xì)菌遷移過(guò)程中能夠及時(shí)對(duì)其清除。但當(dāng)宿主的免疫功能低下時(shí)，移位的細(xì)菌不能被有效地遏制和消除，繼而引發(fā)感染。腸源性敗血癥假說(shuō)認(rèn)為，危重患者腸道桿菌尤其是腸桿菌科細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)與血流感染密切相關(guān)［2］。Marshal等［3］研究表明大于90%的重癥監(jiān)護(hù)病房患者曾感染過(guò)至少一種與上消化道相同種屬的細(xì)菌。BT更頻繁地發(fā)生在腸梗阻患者和免疫功能低下患者，是導(dǎo)致血流感染的一個(gè)重要因素。已經(jīng)有研究通過(guò)細(xì)菌培養(yǎng)或16S rRNA基因測(cè)序證明BT的發(fā)生［4］。

2 影響腸道細(xì)菌移位的因素

2.1 機(jī)體的免疫缺陷和免疫抑制 機(jī)體的免疫功能受損可能是BT發(fā)生最重要的因素之一［5］。患者因嚴(yán)重的疾病導(dǎo)致自身免疫防御功能受損時(shí)，移位的細(xì)菌則不能被及時(shí)地吞噬并殺死，現(xiàn)在普遍認(rèn)為血液系統(tǒng)惡性腫瘤是BT引發(fā)血流感染的一個(gè)危險(xiǎn)因素。O'Boyle等［6］認(rèn)為BT可能是免疫抑制的一種表現(xiàn)，老年患者是細(xì)菌移位發(fā)生的最危險(xiǎn)人群。此外，還發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑的使用、淋巴瘤、嚴(yán)重?zé)齻?nèi)毒素休克和失血性休克以及器官移植等也是細(xì)菌移位的促發(fā)因素。

2.2 腸道微生態(tài)失衡 腸道菌群失調(diào)也是BT發(fā)生的重要原因之一。腸道優(yōu)勢(shì)菌群過(guò)度生長(zhǎng)，腸道內(nèi)有益菌群抵抗力被破壞，腸道微生態(tài)失衡，是腸道細(xì)菌突破腸黏膜屏障作用致細(xì)菌移位的重要誘發(fā)因素。腸道菌群受多種因素相互影響，如飲食、胃酸、胃和腸道分泌物、膽汁鹽、溶菌酶、分泌型IgA抗體、抗菌藥物、細(xì)菌間的相互作用和腸道蠕動(dòng)等。

2.3 腸黏膜屏障通透性 腸道上皮細(xì)胞分泌的黏液層是抵御細(xì)菌入侵的第一道防線，可以阻止腸道細(xì)菌對(duì)腸道上皮的黏附。此外，腸道黏液層中還含有豐富的IgA抗體，能夠結(jié)合過(guò)度生長(zhǎng)的細(xì)菌及其產(chǎn)生的抗原物質(zhì)，通過(guò)免疫清除作用阻止其移位，而且能夠把移位至固有層的細(xì)菌及其抗原再泵回腸腔內(nèi)。位于腸腔面的Toll樣受體能夠識(shí)別入侵的微生物并激活宿主的防御機(jī)制，一旦病原體通過(guò)黏膜和上皮屏障，將會(huì)被黏膜下的巨噬細(xì)胞吞噬。然而，腸道黏膜最重要的屏障還是黏膜上皮細(xì)胞本身，其選擇性通過(guò)作用可以有效阻止病原體及其有害產(chǎn)物移位至其他組織。但腸黏膜缺血、缺氧或缺血-再灌注損傷是介導(dǎo)腸黏膜屏障損傷的重要機(jī)制;腸黏膜通透性增高，屏障功能減弱，BT即可能發(fā)生［7-8］。

2.4 阻塞性黃疸 發(fā)生阻塞性黃疸時(shí)，腸道的膽汁缺乏導(dǎo)致腸道免疫功能下降，黏膜屏障破壞，腸道細(xì)菌過(guò)度繁殖和大量?jī)?nèi)毒素產(chǎn)生，亦可導(dǎo)致細(xì)菌移位。

2.5 腸道蠕動(dòng) 正常的腸蠕動(dòng)能防止腸內(nèi)致病菌過(guò)度增殖和黏附。腸運(yùn)動(dòng)減弱是細(xì)菌移位發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

2.6 其他因素 輻射過(guò)度、心理失衡和各種藥物因素如免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥及某些抗生素均可影響腸道細(xì)菌移位。此外，過(guò)度產(chǎn)生一氧化氮、白介素-6、內(nèi)毒素等亦可導(dǎo)致腸黏膜屏障作用減弱，增加黏膜的通透性。

3 細(xì)菌移位的檢測(cè)

細(xì)菌移位的檢測(cè)分為直接檢測(cè)和間接檢測(cè)，分述如下。

3.1 直接檢測(cè) 包括以下幾種。

3.1.1 腸系膜淋巴結(jié)培養(yǎng) 細(xì)菌移位可通過(guò)腸系膜淋巴結(jié)培養(yǎng)來(lái)檢測(cè)［6，9］，培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性即可診斷BT。雖然這種檢測(cè)方法是檢測(cè)BT的直接證據(jù)，但假陰性率較高。

3.1.2 通過(guò)使用標(biāo)記的細(xì)菌 這是在活體內(nèi)應(yīng)用示蹤核素或是質(zhì)粒來(lái)標(biāo)記細(xì)菌用于檢測(cè)的技術(shù)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是，當(dāng)細(xì)菌穿過(guò)腸上皮屏障，即使被腸相關(guān)淋巴組織吞噬，仍然可以被定位。由于成本和技術(shù)的原因該方法僅限于實(shí)驗(yàn)室用于科研。

3.2 間接檢測(cè) 細(xì)菌移位的間接檢測(cè)有以下方法。

3.2.1 血培養(yǎng) 血培養(yǎng)包括對(duì)腸道細(xì)菌的檢測(cè)，是目前通用的經(jīng)典方法。該方法一般需要3～4 d甚至1周的時(shí)間，且有約70%的腸道細(xì)菌無(wú)法被培養(yǎng)檢測(cè)出來(lái)［10］。

3.2.2 宏基因組學(xué)(Metagenomics) 又稱微生物環(huán)境基因組學(xué)、元基因組學(xué)。通過(guò)直接從環(huán)境樣品中提取全部微生物的DNA，構(gòu)建宏基因組文庫(kù)，利用基因組學(xué)的研究策略研究環(huán)境樣品所包含的全部微生物的遺傳組成及其群落功能。這類方法在細(xì)菌檢測(cè)上能夠克服傳統(tǒng)培養(yǎng)所需時(shí)間較長(zhǎng)等缺點(diǎn)，不僅可以作為BT發(fā)生的標(biāo)志，還可以作為預(yù)后指標(biāo)，為BT的早期診斷提供可能［11-14］。

3.2.3 內(nèi)毒素檢測(cè) 內(nèi)毒素是所有革蘭陰性菌細(xì)胞壁的外部特有結(jié)構(gòu)，檢測(cè)血液中的內(nèi)毒素也是一種間接檢測(cè)細(xì)菌移位的方法。

3.2.4 非代謝糖類及二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)的檢測(cè) 患者尿液中乳果糖、甘露醇排泄率的比值及血中DAO水平的升高均提示腸黏膜屏障的完整性受破壞，細(xì)菌移位的風(fēng)險(xiǎn)加強(qiáng)［15-18］。

4 細(xì)菌移位的防治

目前，腸道細(xì)菌移位的防治主要著眼于抑制細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)和對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)，以保持腸道微生態(tài)平衡。此外，各項(xiàng)研究也在不斷探索對(duì)腸黏膜屏障作用及機(jī)體的免疫功能的調(diào)節(jié)與保護(hù)。有人提出了增加腸道營(yíng)養(yǎng)，維持腸道微生物的生長(zhǎng)可能會(huì)阻止細(xì)菌移位。母乳含有豐富的雙歧桿菌和乳酸桿菌，而配方奶中則具有腸球菌和腸桿菌;營(yíng)養(yǎng)素如谷氨酰胺、精氨酸、益生元、益生菌和抗氧化劑等均能營(yíng)養(yǎng)腸道黏膜上皮細(xì)胞以增加其屏障功能［19-23］。益生元是一種不可被消化的膳食補(bǔ)充劑，通過(guò)選擇性的刺激某些細(xì)菌的生長(zhǎng)與活性而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有益的影響。益生菌在調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境方面發(fā)揮重要作用，能夠阻遏病原菌對(duì)腸道上皮的黏附并能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力。益生元與益生菌經(jīng)常被聯(lián)合使用。動(dòng)物研究中證實(shí)，在發(fā)生梗阻性黃疸時(shí)予環(huán)丙沙星和熊去氧膽酸對(duì)預(yù)防細(xì)菌移位有協(xié)同效應(yīng)［24］。藥物西沙必利、普萘洛爾、硫糖鋁、膽汁鹽和前列腺素衍生物等藥物已被證明能夠減少細(xì)菌移位。高壓氧治療也被證明可以減少BT的發(fā)生。而廣譜抗生素可大量殺滅腸道內(nèi)敏感的原生菌，導(dǎo)致腸道微生態(tài)環(huán)境破壞，科學(xué)合理地使用抗生素可降低BT的發(fā)生率。腸桿菌科細(xì)菌引起的血流感染與粒細(xì)胞減少之間關(guān)系密切，這些感染菌的細(xì)菌分型與糞便分離菌株之間具有很強(qiáng)的相關(guān)性［25］，BT可誘發(fā)多種炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并進(jìn)一步導(dǎo)致血流感染［26］。對(duì)重癥患者特別是免疫力低下患者，BT是介導(dǎo)其血流感染發(fā)生的重要因素。

目前對(duì)于細(xì)菌移位的防治已有多種不同的方案，但是由于患者個(gè)體的異質(zhì)性，以及各種研究結(jié)果的不同解讀，對(duì)于細(xì)菌移位的防治尚未達(dá)成共識(shí)，只有通過(guò)更深入廣泛的臨床研究才能進(jìn)一步評(píng)估這些防治措施的臨床價(jià)值。

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