核素碘消融療法聯(lián)合放射線治療分化型甲狀腺癌的應(yīng)用價(jià)值

閆向遠(yuǎn)

（山東省萊蕪市人民醫(yī)院 山東 萊蕪 271100）

甲狀腺癌占全身所有惡性腫瘤的1%～2%，占癌癥死亡病例的0.5%，人群的年發(fā)病率0.5／10萬(wàn)～25／10萬(wàn)不等。在我國(guó)甲狀腺癌年發(fā)病率約為5／10萬(wàn)～7／10萬(wàn)，且近年發(fā)病率有不斷增高的趨勢(shì)；在所有甲狀腺癌患者中其中分化型甲狀腺癌（主要包括乳頭狀癌和濾泡狀癌，簡(jiǎn)稱(chēng)DTC）約占85%。1942年Keston等首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶可能攝取131碘，4年后Marinelli等首次利用131碘治療甲狀腺癌獲得成功，1948年Rawson等發(fā)現(xiàn)事先切除正常甲狀腺組織可以誘發(fā)甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶攝取放射性碘，近年來(lái)有人把131碘治療作為對(duì)分化好的甲狀腺癌的一種常規(guī)輔助治療措施，從而提高了療效［1］。筆者對(duì)146例分化型甲狀腺癌患者應(yīng)用核素碘消融療法聯(lián)合放射線治療并服甲狀腺激素抑制隨訪2～10年，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：146例DTC患者，男24例，女49例；平均年齡42.3歲。所有病例均經(jīng)過(guò)甲狀腺次全切除術(shù)加頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后，其中甲狀腺乳頭狀腺癌116例，濾泡狀癌30例。先后接受131碘治療1～6次，1次治療的112例，2次治療的22例，3次以上治療的12例。

1.2 方法

1.2.1 患者準(zhǔn)備：患者停服左甲狀腺素鈉片或甲狀腺片2～4周，忌碘飲食及含碘藥物4周。常規(guī)測(cè)定血清總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺微粒體抗體（TMAb）；攝X線胸片，心電圖、肝腎功能檢測(cè)，B超；測(cè)定甲狀腺攝131碘率，服用185MBp（診斷劑量）131碘，24h后用單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層儀（SPECT）行前、后位全身顯像，矩陣256×1024。

1.2.2 核素碘消融療法：清除殘留甲狀腺組織所需131碘劑量：常規(guī)給予131碘3.7GBq（100mCi）。如在治療前已發(fā)現(xiàn)有功能性轉(zhuǎn)移灶，則131碘劑量可達(dá)5.55～7.40GBq（150～200mCi）。如術(shù)后殘留甲狀腺組織過(guò)多，則可考慮適當(dāng)減少131碘用量至2.96GBq（80mCi），以適當(dāng)減輕服用131碘后引起的局部反應(yīng)。1次清甲治療不完全者，半年后給予第2次治療。服用131碘當(dāng)天囑患者多飲水，口服維生素C或多食酸性食物或咀嚼口香糖，常規(guī)給予強(qiáng)的松30mg／天，口服1周。服用131碘后5～7天行SPECT全身顯像，有利于發(fā)現(xiàn)診斷劑量131碘顯像未發(fā)現(xiàn)的DTC轉(zhuǎn)移灶，為進(jìn)一步隨訪和治療方案的制定提供依據(jù)。治療后1周，常規(guī)給予甲狀腺激素制劑，一是起替代作用，使機(jī)體處于正常的代謝狀態(tài)；另一方面，外源性甲狀腺激素可抑制體內(nèi)促甲狀腺素（TSH）的分泌，進(jìn)而達(dá)到抑制DTC細(xì)胞的生長(zhǎng)的作用。根據(jù)血清甲狀腺激素水平調(diào)整患者服用的甲狀腺制劑的劑量，使TSH處于正常低限和甲狀腺激素處于正常高限的水平。

1.2.3 放射線治療：治療劑量及療程：對(duì)甲狀腺淋巴瘤的放射劑量為4～5周內(nèi)45Gy，對(duì)其他甲狀腺癌的治療劑量均較大，多在7.5周內(nèi)應(yīng)用70Gy以上。

1.2.4 隨訪：如住處具有一定的隔離條件，患者體內(nèi)殘留131碘劑量≤1.11GBq（30mCi）就可出院。在去除治療后3～6個(gè)月隨訪，評(píng)價(jià)療效。如甲狀腺去除完全，未發(fā)現(xiàn)DTC轉(zhuǎn)移灶，則1年后隨訪；1年后仍為陰性，則2年后隨訪；2年后隨訪陰性，以后隨訪間隔時(shí)間可適當(dāng)延長(zhǎng)。隨訪應(yīng)行常規(guī)體檢，X線胸片，血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、Tg、TGAb、TMAb測(cè)定，甲狀腺攝131碘率測(cè)定，SPECT131碘全身顯像，B超檢查。

1.3 去除治療后療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)患者停用甲狀腺素片或T4 4～6周后，TSH高于正常水平，甲狀腺床攝131碘率＜1%，診斷劑量SPECT 131碘顯像甲狀腺床無(wú)甲狀腺組織顯影，為完全去除，否則為去除不完全，應(yīng)再次去除。

2 結(jié)果

2.1 接受該方案聯(lián)合治療后的患者全身顯像與治療前顯像比較分析146例接受聯(lián)合治療的患者，治療劑量和診斷劑量131碘全身顯像的結(jié)果一致的有138例，治療劑量131碘全身顯像發(fā)現(xiàn)新病灶的有8例。

2.2 療效：131碘消融治療后半年，停用甲狀腺素片或T4 4～6周后復(fù)查SPECT 131碘全身顯像、Tg含量及TSH。若全身有異常攝碘灶或Tg升高，提示有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；若SPECT 131碘全身顯像未見(jiàn)異常攝碘灶，且Tg含量不高，提示體內(nèi)轉(zhuǎn)移灶已很少。

112例完全清除患者中有12例確診有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；34例不完全清除的患者中有18例在治療前確診存在遠(yuǎn)端或（和）近端轉(zhuǎn)移灶，另有8例治療后發(fā)現(xiàn)新病灶。

2.3 存在轉(zhuǎn)移灶的患者治療后療效：每例彌漫性肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)算為1處；無(wú)效者包括治療后不攝取碘的分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶；146例患者有4例失去隨訪。

2.4 不良反應(yīng)：131碘首次消融治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕度的消化道不適和頸部組織水腫，一般在口服131碘24h后開(kāi)始出現(xiàn)，持續(xù)約1周，多數(shù)患者的癥狀較輕；超過(guò)半數(shù)的患者（尤其年長(zhǎng)者）口服131碘1～3天后可出現(xiàn)上腹部不適，并逐漸加重伴有燒灼感，部分伴有惡心和嘔吐；少部分患者有頸部腫痛，一般在口服131碘1天后出現(xiàn)，2～3天后加重；131碘治療期間患者的外周血白細(xì)胞會(huì)有不同程度的下降，但多數(shù)程度較輕，無(wú)需干預(yù)治療。

3 討論

3.1 核素碘消融療法作用機(jī)理：131碘是同時(shí)發(fā)射β和γ射線的放射性核素，物理半衰期為8.1天。主要γ射線能量為364KeV；β粒子最大能量為0.61MeV，組織穿透深度為0.8mm。131碘“清甲”治療是指采用大劑量的131碘清除分化型甲狀腺癌手術(shù)后殘留的正常甲狀腺組織以及可能存在的隱匿性癌病灶，并配合甲狀腺激素永久性替代治療以有效地防止甲狀腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總有效率為100%，肺轉(zhuǎn)移有效率61.4%，縱隔轉(zhuǎn)移有效率64.3%，骨轉(zhuǎn)移有效率較低為29.8%，肝轉(zhuǎn)移有效率50%，其他轉(zhuǎn)移有效率66%。DTC經(jīng)131碘治療后預(yù)后較差的因素包括：年齡超過(guò)45歲；轉(zhuǎn)移灶大于4cm或彌漫性轉(zhuǎn)移灶已出現(xiàn)癥狀或功能障礙或形態(tài)學(xué)改變；病理檢查顯示未分化細(xì)胞比例高或病理診斷以分化型為主但血清Tg（TgAb正常）含量不高；骨轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移；經(jīng)過(guò)手術(shù)20年后的復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶［2］。

消融療法系在DTC作甲狀腺近全切除術(shù)后，應(yīng)用核素碘銷(xiāo)毀殘留的正常甲狀腺，達(dá)到甲狀腺全切除的目的，而無(wú)甲狀腺全切除術(shù)的眾多并發(fā)癥，如甲狀旁腺功能減退，無(wú)須另外再服用核素碘及其他準(zhǔn)備，通常可發(fā)現(xiàn)以2mCi小劑量131I所作的診斷性掃描不能探及的病灶，可發(fā)現(xiàn)24%～39%術(shù)中及胸片不能發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶，故兼有進(jìn)一步診斷轉(zhuǎn)移灶的作用。

基于消融療法所用的核素碘劑量較大，故術(shù)后是否均須用此療法尚有爭(zhēng)議，此療法并不能改善長(zhǎng)期生存率及腫瘤復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)消融組與對(duì)照組相比，Ⅱ，他們認(rèn)為若求30年生存率，應(yīng)考慮術(shù)后消融療法，只要初期手術(shù)范圍恰當(dāng)，對(duì)低危組病人，特別是乳頭狀癌患者，術(shù)后消融療法的意義不大，發(fā)現(xiàn)術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為2%，永久性喉返神經(jīng)損害發(fā)生率為1%，30年復(fù)發(fā)率也僅為19.1%，而術(shù)后消融組也有16.6%（P=0.89），無(wú)明顯差別（P=0.43），濾泡狀特別是 Hurthle細(xì)胞甲狀腺癌，應(yīng)作術(shù)后消融治療，以達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶及延長(zhǎng)壽命的作用，完全消融后血清TG一旦升高，特別是在TSH增高時(shí)便可考慮有轉(zhuǎn)移的可能，應(yīng)及早處理，近年在適當(dāng)劑量的控制下術(shù)后消融療法已被廣泛接受。

采用消融療法的意義在于：a.甲狀腺本身系多病灶性，根據(jù)甲狀腺全切除標(biāo)本的連續(xù)病理切片證實(shí)，對(duì)側(cè)腺體的隱性癌腫發(fā)生率高達(dá)10%～25%，甚至80%，因此可選擇以核素碘消融甲狀腺近全切除術(shù)后殘留的腺體，既可達(dá)到全切除的目的，消除所有腺內(nèi)隱性病灶，又無(wú)眾多的甲狀腺全切除的并發(fā)癥，還可達(dá)到早期診斷難以發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移病灶，并及早行進(jìn)一步治療，若術(shù)后采用消融治療，可減少此種轉(zhuǎn)化的可能。在一定范圍內(nèi)，核素碘的劑量與消融的有效率成正相關(guān)，100～150mCi為85%～95%，過(guò)大的劑量并不增加療效，由于初次劑量越大，消融有效率越高，重復(fù)治療次數(shù)減少，Balc等建議初次應(yīng)用核素碘的合適劑量應(yīng)≥30mCi，Beieraltes認(rèn)為，當(dāng)服用1～5mCi的核素碘，進(jìn)行診斷性掃描不能顯示隱性轉(zhuǎn)移灶時(shí)，特別是術(shù)前攝碘率＜4%時(shí)，須應(yīng)用100～149mCi大劑量核素碘治療，初次治療寧可應(yīng)用較安全的劑量，必要時(shí)在初次核素碘治療6～12個(gè)月后，再追加75～100mCi或分次消融治療，以求安全有效。

經(jīng)過(guò)研究表明，只要腫瘤局限于甲狀腺內(nèi)，無(wú)論其組織學(xué)分類(lèi)、年齡、性別如何，都不會(huì)影響患者的生存率。DTC患者無(wú)論131碘治療與否，其8～10年內(nèi)的生存率是一樣的。10年后，不行131碘治療者病死率上升。Brow等報(bào)道1949-1981年間治療的235例甲狀腺癌，其中42例伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，131碘治療后10年，有54例存活且無(wú)復(fù)發(fā)。因此，甲狀腺內(nèi)病灶的131碘治療有助于長(zhǎng)期生存，可降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和死亡率；原發(fā)性腫瘤有甲狀腺外浸潤(rùn)時(shí)，131碘治療能明顯提高患者的生存率［3］。

我們認(rèn)為131碘消融治療作為治療分化型甲狀腺癌的常規(guī)手段，在清除殘留甲狀腺的同時(shí)可以清除隱匿的微小DTC病灶，降低DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性；殘留甲狀腺組織完全清除后，由于TSH升高，有利于通過(guò)測(cè)定Tg水平和SPECT 131碘全身顯像早期發(fā)現(xiàn)DTC轉(zhuǎn)移灶；給予去除劑量131碘后進(jìn)行的全身顯像，常可發(fā)現(xiàn)診斷劑量131碘顯像未能顯示的DTC病灶，這對(duì)制定患者隨訪和治療方案有重要意義。因此，對(duì)于DTC患者，采用手術(shù)治療后加用131碘清除殘留甲狀腺并服甲狀腺激素抑制是最佳治療方案。在分化型甲狀腺癌隨訪中，常規(guī)測(cè)定FT3、FT4、TSH、TG、TGAb，TMAb、SPECT 131碘全身顯像可以早期發(fā)現(xiàn)DTC全身轉(zhuǎn)移灶，發(fā)現(xiàn)有異常攝取灶時(shí)，及時(shí)再次行131碘治療，有利于延長(zhǎng)患者生存期［4］。

核素碘治療對(duì)復(fù)發(fā)，尤其是有約70%的甲狀腺濾泡狀癌有效，對(duì)兒童，具攝碘功能的甲狀腺乳頭狀癌肺轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)用核素碘治療后，10年生存率可達(dá)74%，而無(wú)攝碘功能者僅6%，在DTC伴骨，5～10年生存率在核素碘治療的具攝碘功能者為79%，而不攝碘者僅為55%。

甲狀腺癌的攝碘率明顯影響核素碘的療效，年輕者甲狀腺癌的攝碘率高于年老者，伴有輕度甲狀腺功能減退者的轉(zhuǎn)移灶常伴甲狀腺功能而易吸碘，其中30～50μU／ml為最佳，＞50μU／ml時(shí)反而與攝碘率成反比，可抑制甲狀腺釋放碘而不改變碘的攝取功能，故可增加核素碘的療效。

此外，核素碘的療效還與以下因素有關(guān)：a.非浸潤(rùn)性而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的核素碘的療效較好，而具周?chē)M織浸潤(rùn)能力的DTC的核素碘的療效較差，但被核素掃描發(fā)現(xiàn)的小灶性肺轉(zhuǎn)移療效較好，可減少50%的死亡率，而其他影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移灶，死亡率是核素掃描發(fā)現(xiàn)小灶性肺轉(zhuǎn)移的6倍，療效較差，療效更差，治愈率僅7%，而改善率僅36%，療效也差，對(duì)水腫造成的神經(jīng)損害，可應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素或重組人類(lèi)促甲狀腺素（rhTSH）預(yù)防，防止嚴(yán)重的后果產(chǎn)生。

3.2 放射線治療作用機(jī)理：放射治療（即外照射治療）對(duì)控制甲狀腺癌的殘留病灶及某些轉(zhuǎn)移灶有一定療效，特別是對(duì)一些不攝取核素碘的病灶，如梭形細(xì)胞及巨細(xì)胞癌更是理想治療方法，可與核素碘治療聯(lián)合應(yīng)用，可采用放射線治療，亦可用外放射治療。

①指征：放射治療的最佳指征是經(jīng)過(guò)手術(shù)但殘留了不攝碘的病灶，但對(duì)完全不能手術(shù)切除的病灶療效較差。以下情況是放射治療的常用指征：A.不攝取核素碘的頸中部，不論病灶是否攝碘，均以放射治療的療效較好；E.腦轉(zhuǎn)移及其他療法無(wú)效的肝轉(zhuǎn)移病灶；F.為減輕軟組織壓迫所致致命癥狀者，如上腔靜脈受壓綜合征；G.對(duì)某些巨大甲狀腺癌為增加切除率及提高療效的某些術(shù)前治療；H.作為貫序或聯(lián)合化學(xué)療法的一部分，如甲狀腺淋巴瘤，特別是甲狀腺未分化癌。②治療劑量及療程：對(duì)甲狀腺淋巴瘤的放射劑量為4～5周內(nèi)45Gy，對(duì)其他甲狀腺癌的治療劑量均較大，多在7.5周內(nèi)應(yīng)用70Gy以上。③療效：放射治療的療效與病理類(lèi)型有關(guān)。A.分化型甲狀腺癌：DTC的預(yù)后較好，Mayo醫(yī)院報(bào)道在確診時(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，25年生存率達(dá)94.5%；而197例濾泡狀癌為75.2%，這類(lèi)病人術(shù)后無(wú)須放射治療。因DTC通常能攝碘，故放射治療的指征僅為不能攝碘的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，放射治療不應(yīng)在核素治療前進(jìn)行，因?yàn)檫@樣將有損核素碘的療效。Farahati報(bào)道Ⅳ期的DTC99例，在甲狀腺全切除后經(jīng)核素碘消融，并用TSH抑制療法后再作放射治療，包括甲狀腺，照射劑量為每次1.8～2.0Gy，7～8周內(nèi)總量達(dá)65～70Gy，但對(duì)無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移者無(wú)效（P=0.27），區(qū)域性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（P=0.0003），腫塊顯著縮小或消失，生存期達(dá)25年。Tubiana報(bào)道放射治療97例DTC術(shù)中殘留病灶，15年及25年生存率分別達(dá)57%及40%，而對(duì)照組15年生存率僅39%；15年局部復(fù)發(fā)率明顯下降（11%vs 23%），但15年生存率相差甚遠(yuǎn)（7%vs 39%），表明放射治療尚有一定療效。B.髓樣癌：局部放射治療對(duì)髓樣癌的療效尚有爭(zhēng)議，10年局部無(wú)復(fù)發(fā)的無(wú)瘤生存率達(dá)86.5%，僅對(duì)有骨，放射治療較好，能延長(zhǎng)75%病人的生存期，5例腫塊縮小＞50%，一例獲完全緩解，生存期達(dá)6年，另一例生存4年，5例3年后死亡。放射治療對(duì)骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛及區(qū)域轉(zhuǎn)移所致的癥狀有一定的緩解作用。C.未分化癌：甲狀腺未分化癌的預(yù)后極差，1年生存率僅0～20%，單獨(dú)放射治療的療效也不滿(mǎn)意，中位生存期約3～7個(gè)月，部分病例甚至在6周內(nèi)應(yīng)用60Gy仍無(wú)效，1年生存率僅6%，以維持治療期間的氣道通暢，有生存期延長(zhǎng)數(shù)年的報(bào)道，但治療的并發(fā)癥甚多，而且能手術(shù)切除，特別是未侵及甲狀腺包膜者，能明顯延長(zhǎng)生存期，對(duì)局限于腺體內(nèi)的未分化癌仍以手術(shù)為主，放射作為輔助治療，不延長(zhǎng)生存期。D.原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤：原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤較少見(jiàn)，僅占甲狀腺腫瘤的4%～8%，占淋巴瘤的1.3%，幾乎均為B細(xì)胞淋巴瘤，常伴慢性淋巴性甲狀腺炎，早期患者術(shù)后宜輔以放射治療，在4～5周內(nèi)總劑量40～50Gy，可控制局部病灶，療效良好，應(yīng)聯(lián)合化學(xué)治療，以增強(qiáng)局部療效及預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

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