2 型糖尿病相關骨代謝生化指標研究進展

廖星合，胡 玲

（南昌大學a.研究生院醫學部2012 級；b.第三附屬醫院內分泌科，南昌 330006）

糖尿病是一種常見的全身慢性內分泌代謝性疾病，糖尿病晚期并發癥主要有微型血管疾病（如腎病、視網膜病變、神經病變等）和大血管疾病（如急性冠脈綜合征、中風等），然而糖尿病還可引起骨代謝異常，可發生不同程度的骨量減少，甚至骨質疏松（OP）。骨代謝的過程是一個由成骨細胞骨形成(創建新骨)和破骨細胞骨吸收(刪除舊骨) 的過程。糖尿病性0P 表現為骨礦含量(BMC)減少和骨密度(BMD)降低，骨形成減少，骨形成與骨吸收平衡失調，導致骨吸收大于骨形成［1-2］。糖尿病與骨代謝相關性的研究在國內外近些年一直有報道，但其結果不盡相同［3-4］。首先，就1 型糖尿病（T1DM）和2 型糖尿病（T2DM）對骨代謝的影響機制尚不清楚且眾說不一［5-6］；其次，2 型糖尿病對骨密度的影響如何尚缺乏定論，不同的研究發現其骨密度的變化不盡相同［7］。對骨代謝生化指標的研究亦有不同的結果［2］。本文就2 型糖尿病與骨代謝指標的變化作一綜述。

骨代謝生化指標可及時反映個體正在發生的骨轉換速率及將來骨量變化趨勢，對選擇干預治療OP 的用藥可有針對性。骨生化指標持續增加，對早期預測OP 發生具有重要意義［8］，通常認為，骨鈣素、骨堿性磷酸酶等的升高與骨形成相關，而I 型膠原羧基端肽(β-CTX)和I 型前膠原氨基端(tPINP)等與骨吸收的活躍程度相關［9］。已有研究證實［10］這些指標對于骨丟失率監測、骨折風險程度預測、監測藥物治療反應及代謝性骨病的鑒別診斷有指導作用。

1 骨鈣素

骨鈣素(Osteocalcin，OT) 是由成骨細胞合成與分泌的一種特異性非膠原骨蛋白，血清中骨鈣素水平可反應骨代謝程度，在骨質疏松的診斷中有重要意義。有研究［11］顯示，骨鈣素有可能是骨骼分泌的一種可以直接參與影響人體血糖調節的激素，在糖尿病導致的骨代謝紊亂中具有重要的作用。血清OT水平與骨中OT 的含量呈正相關［12］。它能靈敏地反映成骨細胞的活性及骨轉換狀況，對不同骨轉換類型的抗骨質疏松治療方案的選擇有益。在OP 早期，機體合成的OT 在骨基質中不能正常沉積，導致直接進入血液的量增加；骨基質中豐富的OT 也因骨吸收入血量的增加導致OT 升高［13］。而到了OP 后期，骨細胞功能衰退，合成OT 減少，長期的骨吸收增強，導致骨礦中的OT 減少，都使進入血液中的OT減少，從而使血液OT 水平下降。Achemlal 等［14］和陳錦克等［15］的研究結果顯示，高血糖癥和高胰島素血癥與血清骨鈣素水平降低密切相關。

2 25(OH) D3

維生素D（vitamin D）具有調節機體鈣磷代謝、免疫功能以及促進細胞生長和分化的作用。它是一種脂溶性維生素，在體內依次經肝臟和腎臟的二次羥化作用，首先在肝臟25-羥化酶作用下形成25(OH) D3，然后在腎臟近端腎小管上皮細胞1α-羥化酶催化，最終形成1，25 二羥維生素D3［1，25-dihydroxycholecalciferol vitamin D3，1，25(OH)2D3］。其中，25（OH）D3 是維生素D 在血液循環中的主要形式，生物半衰期長達2～3 周，性質相對穩定，因此目前的研究基本上都是通過檢測血清中25(OH）D3 來評價機體維生素D 的水平。Yilmaz 等［16］發現胰島β細胞上存在維生素D 受體（vitaminD receptor，VDR）和維生素D 依賴性鈣結合蛋白（vitamin D dependent calcium-binding protein，DBP），且二者的基因多態性與糖耐量異常及胰島素分泌缺陷相關。維生素D 缺乏導致甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺功能亢進引起骨吸收加速，骨轉換速度加快［17］。章曉燕等［18］研究顯示老年2 型糖尿病患者中血清維生素D 水平顯著下降。另外一項針對41 254 名男性參與者的追蹤研究同樣表明了每天維生素D 的攝取量與2型糖尿病之間存在負相關關系［19］。國內邵雪景等［20］研究發現，南京地區漢族人群25-(OH)D3 在T2DM患者中明顯低于正常人，與空腹血糖呈負相關。Bardini 等［21］發現T2DM 患者血清25(OH)D3 明顯低于非糖尿病人群，而每天維生素D 攝入大于500 U 可以降低約13%的糖尿病患病風險。國外亦有大樣本臨床研究表明，糖尿病患者血清維生素D 水平明顯低于非糖尿病患者［22］。

3 堿性磷酸酶

人體血液中有肝特異性堿性磷酸酶和骨特異性堿性磷酸酶（BALP），分別由肝臟及成骨細胞合成。BALP 在成骨過程中水解磷酸酯，為羥磷灰石的沉積提供必需的磷酸，同時水解焦磷酸鹽，解除其對骨礦形成的抑制作用，對骨的形成起到一定的益處。血循環中BALP 的水平可間接反映骨形成的速率，因此BALP 可作為評價全身性骨代謝的酶指標之一［23］。而且隨著BALP 檢測方法靈敏度和特異性的提高，越來越多的研究表明，血清中BALP 檢測可作為骨形成的特異性生化指標［24］。相關研究［25］顯示2 型糖尿病患者血清堿性磷酸酶較健康人低。

4 β-CTX 和tPINP

骨基質的有機成分中，I 型膠原的含量超過9o%。β-CTX 是I 型膠原蛋白的特異性降解產物，是重要的骨轉移或骨吸收的指標，它含量水平的高低間接反映了機體骨吸收的變化情況。血清CTX 在一系列的骨代謝疾病及轉移性疾病的診斷和療效評價中具有很重要的參考意義［26］。tPINP 是骨形成過程中I 型前膠原轉化為I 型膠原過程中被特異性蛋白酶切除并等比例釋放入血循環的氨基端肽，其含量代表了I 型膠原的合成量，可反映機體骨形成的變化情況。有文獻［27-28］報道胰島素有促進骨細胞攝取氨基酸、刺激腸鈣吸收、增強骨膠原合成的作用，但糖尿病患者不同程度地存在胰島素缺乏或敏感性下降，在糖代謝長期嚴重紊亂的同時也會對蛋白質的代謝產生影響，可造成蛋白質合成減少、分解亢進、蛋白質代謝呈負平衡，進而影響骨基質的形成，促進骨的吸收，使得tPINP 及β-CTX 低于健康人群。

5 腫瘤壞死因子(TNF-α)

正常成人期的骨質疏松主要是由于骨吸收增加，骨轉換降低導致。TNF 參與其調節過程。TNF-α的作用是抑制成骨細胞合成I 型膠原，從而誘導骨原細胞產生白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)，骨髓基質細胞產生IL-11，這些因子有協同作用，促進破骨細胞生長，加速骨吸收［29］。相關研究［25］顯示在2型糖尿病患者中TNF-α 明顯高于健康人群。

6 甲狀旁腺素(PTH)

PTH 是由甲狀旁腺合成并分泌的含84 個氨基酸的肽鏈。機體中血鈣水平的穩定性的維持需要靠其與降鈣素相互作用。長期高血糖使大量葡萄糖從尿液中排除，滲透性的利尿作用使大量的鈣離子排出體外，促使甲狀旁腺素分泌增加，溶骨作用增強。

T2DM 患者發生骨質疏松癥的危險性極高，隨著T2DM 患者的迅速增加，與其相關的骨質疏松癥發病亦在逐年升高，其昂貴的醫療費用給社會及家庭帶來了沉重的經濟負擔［30］，同時對糖尿病患者的生活質量也產生了不良影響［31］。有效地控制血糖對骨代謝指標有好的調節，因此糖尿病的血糖控制也可減少骨質疏松的發生，同時對相關骨代謝指標的測定可以預測并診斷骨質疏松，對治療起到指導的作用。

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