病理性疼痛機制的研究進展

李雁楠，王艷紅，張年萍

(1.山西醫科大學，山西太原 030012;2.山西大同大學，山西 大同 037009)

病理性疼痛是指在傷害性刺激消除后仍然有疼痛的持續存在，按病因可分為炎癥性痛、神經病理性痛和癌痛三類。臨床上一些炎癥、創傷、手術、腫瘤、糖尿病等都可以引起神經病理性疼痛，患者表現為持續性自發痛、觸誘發痛和痛覺過敏。病理性疼痛的作用機制至今尚未完全闡明，但其中樞和外周機制已被學者認可，神經膠質細胞的作用也引起了人們的重視，現在學者們正致力于研究其發生和維持的細胞、分子水平的機制。本文將就病理性疼痛的機制中這幾個方面進行綜述。

1 病理性疼痛的中樞和外周機制

1.1 外周敏感化和中樞敏感化

組織損傷可使機體出現兩種反應即外周敏感化和中樞敏感化。外周敏感化是初級感覺神經元的敏感性增加，對刺激產生夸大的疼痛反應和擴大了感受野。可能與炎性介質(如5-HT、緩激肽、K+等)的釋放、神經異位沖動、交感神經和免疫系統的調節等方面有關。中樞敏感化是損傷或強烈刺激作用于初級傳入纖維引起脊髓背角神經元之間的突觸傳遞可塑性發生變化，使得背角神經元興奮性持續升高和出現痛覺過敏。研究認為初級感覺神經元的外周敏感化和脊髓背角神經元的中樞敏感化是痛覺過敏發生的基礎，是病理性疼痛的主要機制。

1.2 痛覺過敏的相關因素

痛覺過敏即傷害性刺激引起的疼痛增強，可分為熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏。

1.2.1 興奮性氨基酸(EAAs)及其受體 中樞神經系統中最重要的兩種內源性EAAs是L－谷氨酸(GLu)、L－天冬氨酸(Asp)，它們都是興奮性神經遞質。興奮性氨基酸受體可分為離子型受體和代謝型受體。與痛覺過敏有關的離子型受體是N－甲基－D－天冬氨酸受體(NMDA)和使君子酸(AMPA)受體，NMDA受體激活使突觸后膜鈣離子內流增加，進而引發細胞內的一系列代謝變化導致熱痛覺過敏。Schmidt［1］的實驗和Wong等［2］的研究表明用NMDA受體拮抗劑和抑制NMDA受體都可抑制EAAs的興奮作用降低痛覺過敏。代謝型受體(mGluRs)是與G－蛋白耦聯，調節細胞內的第二信使。代謝型受體與AMPA的共同激活隨之的磷脂酶A2(PLA2)和環氧合酶(COX)的激活引起機械性痛覺過敏。Fujita等［3］研究表明，在疏松結扎大鼠下牙槽神經的痛覺過敏模型上，三叉神經核尾側EAAs水平升高，牙齒觸痛敏感性增加。因此，EAAs及其受體參與了痛覺過敏的發生。

1.2.2 蛋白激酶C(PKC)與傷害性刺激 PKC以無活性形式廣泛存在于細胞質。大鼠足底注射佛氏佐劑可引起大鼠脊神經元PKC上調，使大鼠對傷害性刺激的反應增強。大鼠鞘內注射雙吲哚馬來酰胺(PKC抑制劑)可減少足底注射福爾馬林引起的搔抓反應。結扎大鼠坐骨神經引起熱痛覺過敏的模型中，其PKC水平明顯增高。這些實驗都表明，PKC參與了痛覺過敏的形成。Chiu等［4］實驗研究也表明，控制大鼠脊髓背角的NMDA水平給予可卡因和安非他明調節轉錄肽(CARTp)，大鼠對傷害的反應性增強，主要是通過PKC和PKA信號通道完成的。

1.2.3 一氧化氮(NO)與熱痛覺過敏 Chacur等［5］實驗表明，傷害性刺激使坐骨神經疼痛模型的大鼠脊髓內神經元型一氧化氮合酶(nNOS)增多，引起NO在病變的神經末梢內增多。Chen等［6］研究也表明，弗氏佐劑所致的熱痛覺過敏的模型中NOS的升高使細胞因子(如TNF-α、IL-1、SP等)表達上調，這些細胞因子作用于突觸前末稍釋放傷害性神經遞質EAAs，同時作用于突觸后背角傳入神經元，使其敏感性增強，EAAs受體被激活，表達增高，使鈣離子內流增加，細胞內鈣離子水平升高激活了NOS，使NO的合成增多，NO使神經元內環磷酸鳥苷(cGMP)生成增多，是中樞敏感化的基礎［7］。熱痛覺過敏的形成主要與NMDA受體的激活和隨后的PKC、NO、cGMP級聯反應有關。

2 神經膠質細胞與病理性疼痛的機制

近來的研究表明:神經膠質細胞(包括星形膠質細胞和小膠質細胞)在病理狀態下，通過特異性受體介導而被激活，激活的膠質細胞釋放大量神經活性物質和促炎細胞因子(如 IL-1、IL-6、TNF-α 等)，這些物質作用于突觸末稍，使傷害性神經遞質(如SP、EAAs、神經營養因子、趨化因子等)大量釋放，作用于痛覺神經元，使其敏感性和反應性增強，產生并維持病理性疼痛;此外，促炎細胞因子還可通過自分泌和旁分泌的方式產生級聯放大效應，使病理性疼痛擴大化［8］。有研究顯示，疼痛調控中脊髓膠質細胞還能釋放一些其他強效的神經調質，如趨化因子及其受體(CCL2/CCR2CXCL1/CXCR2、CX3CL1/C X3CR1、CCL21/CXCR3)作為神經元和膠質細胞相互調控的介質參與神經病理性疼痛的調節［9］。

3 病理性疼痛的分子機制

現階段對病理性疼痛的研究已經發展到細胞分子水平。已經知道多種離子型和代謝型受體參與病理性疼痛的痛覺過敏。各種信號轉導通路，如激活絲裂原活化蛋白激酶、環磷酸腺苷反應元件結合蛋白、核轉錄因子－κB等，通過誘發基因表達的改變來調控長時程的痛覺過敏。現在又發現了一些新的受體和各種信號轉導通路。

3.1 P2X7受體與病理性疼痛

P2X7受體是嘌呤能離子通道型受體7，執行機體重要的生理功能，同時在炎癥痛、神經病理性疼痛和癌痛中也有重要的作用。P2X7受體被細胞外ATP激活后使細胞外的Na+、Ca2+內流和K+外流，其中以Ca2+內流為主;同時激活的P2X7受體還能促進多種炎癥介質的釋放，如 IL-1β、IL-18、IL-6和 TNF-α 等，其中IL-1β誘導環氧合酶-2(COX-2)、NOS和其他物質生成，從而引起痛覺過敏。Ferrari等［10］在缺乏P2X7受體的巨噬細胞中，沒有發現ATP促進IL-1β釋放的現象，沒有痛覺過敏的發生;Chassell等［11］研究敲除小鼠P2X7受體基因后，發現結扎部分坐骨神經引起的疼痛模型中未能出現痛覺過敏;Honore等［12］發現，應用P2X7受體拮抗劑可以抑制多種脊髓神經元的放電，能緩解神經病理性疼痛且與拮抗劑劑量呈正相關。大量文獻報道P2X7受體在原發性腫瘤(如骨腫瘤、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、乳腺癌等)中有高水平的表達［13］。

3.2 MAPK信號轉導通路與病理性疼痛

許多研究證明:傷害性刺激引起背根神經節和脊髓背角神經元的可塑性變化中，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉導通路是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能將細胞外各種信號傳導至細胞內，是細胞內主要的信號轉導系統。

MAPK是p38-ERK-JNK信號傳導通路主要包括p38、細胞外調節蛋白激酶(ERK)和氨基末端激酶(JNK)家族。p38信號傳導通路參與神經病理性疼痛TNF-α等的合成，進而參與痛覺過敏;損傷可以激活背根神經節和脊髓背角神經元的ERK信號傳導通路，通過調節基因轉錄而參與中樞和外周敏感化的維持，還與機體痛情緒信息加工有關;IL-1β、TNF-α等作用于膠質細胞也可激活胞內的JNK信號通路引起多種細胞趨化因子的表達，從而激活背角神經NMDA受體使痛覺敏感性增強。

3.3 PI3K-Akt-mTOR信號轉導通路與病理性疼痛

人們對于PKC和PKA在病理性疼痛中的作用比較熟悉，現在逐步認識到蛋白激酶B(PKB)也參與了病理性疼痛的作用機制。研究證明PI3K-Akt-mTOR信號轉導通路在疼痛信號調制中起重要作用。Akt也稱蛋白激酶 B，是 PI3K的直接靶基因，mTOR作為PI3K-Akt信號通路的分子，廣泛參與各種病理性疼痛模型中神經突觸可塑性的形成以及疼痛信號的傳導。

Xu等［14］在角叉菜膠及甲醛溶液致炎的大鼠模型的中發現，大鼠出現痛覺過敏的同時PI3K-Akt-mTOR信號轉導通路被激活，分別給予PI3K、Akt、mTOR的抑制劑后，痛覺過敏的癥狀明顯改善。Ying等［15］的研究證明，甲醛可通過PI3K信號轉導通路活化TRPV1蛋白參與骨癌痛的形成。目前，越來越多的學者關注PI3K-Akt-mTOR信號轉導通路在疼痛信號調制中的作用，但是關于這一信號通路具體的機制仍不清楚。

4 總結與展望

神經系統中，神經元的可塑性變化在神經病理性疼痛的發展和維持中有重要意義。因此，神經病理性疼痛臨床治療的發展一直以神經元為靶點，雖然某些藥物，如阿片類鎮痛藥、鈉通道阻滯劑、三環類抗抑郁藥和NMDA受體拮抗劑等，有一定的療效，但只能暫時緩解患者的疼痛，但不良反應較多，極大地限制了他們的使用［16］。

近期的動物實驗研究發現，一些膠質細胞功能調節劑(如星形膠質細胞抑制劑和小膠質細胞抑制劑)和神經炎癥的抑制劑(IL-10、TNF-α抑制劑、ATP受體拮抗劑、TLR拮抗劑等)都對實驗動物產生鎮痛作用［17］。這些細胞分子水平的研究將有助于進一步揭示炎性痛、神經病理性疼痛及癌痛等病理性疼痛的作用機制，也將給臨床治療疼痛提供新的方向。

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