慢性阻塞性肺疾病的治療進展

張學燕

天津市武清區中醫醫院，天津 301700

慢性阻塞性肺疾病是一種可以預防和可以治療的常見疾病，其特征是持續存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎性反應的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度［1］。由世界銀行和世界衛生組織進行的全球疾病負擔研究結果顯示：預計到2020年，COPD將成為世界第3大死亡原因，并造成很大的社會經濟負擔［2］。本文就近年來COPD的現代醫學藥物治療進展作一綜述，旨在為臨床提供參考。

1 支氣管擴張劑

1.1 β2受體激動劑

(1)茚達特羅：茚達特羅是諾華公司開發的一種新型、長效、選擇性β2受體激動劑，已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的上市批準，商品名Arapta Neohaler。其在體內迅速發揮作用并持續24 h以上，每d只需用藥1次，用于具有氣流阻塞的COPD成年患者穩定期的維持治療［3］。茚達特羅是β2受體的部分激動劑，接近于完全激動劑，其受體親和力與福莫特羅相當，而內在活性高于沙美特羅［4］。茚達特羅主要通過活化細胞內腺苷酸環化酶催化ATP轉化為cAMP，減少游離鈣離子釋放而致氣道平滑肌松弛。茚達特羅能抑制肥大細胞釋放如組胺、白三烯和前列腺素等多種炎癥介質，并通過抑制中性粒細胞浸潤、降低血管通透性發揮抗炎作用［5］。臨床研究證實，茚達特羅能明顯改善COPD患者的肺功能FEV1和急性加重次數，具有良好的臨床療效。多項研究提示，茚達特羅的常見不良反應為頭痛和吸入后咳嗽，吸入高劑量的茚達特羅后還可引起肌肉震顫等不良反應［6］。

(2)維蘭特羅：維蘭特羅是一個新型經口吸入的選擇性β2受體激動劑，1 d給藥1次，具有支氣管擴張作用。有關實驗證實，維蘭特羅較沙美特羅起效更快、作用時間更持久。此外，維蘭特羅對β2受體的親合力較對β1受體和β3受體高1000倍，具有高度選擇性。據有關研究證實，維蘭特羅1次/d治療能夠改善肺功能且24 h內的支氣管擴張效果優于安慰劑。維蘭特羅的耐受性和安全性均良好，大部分不良事件屬于輕或中度且與用藥劑量與無明顯關系［5］。維蘭特羅最常見的不良反應是頭痛、鼻咽炎、味覺障礙和惡心等［7］。

1.2 抗膽堿能藥物

(1)噻托溴銨：噻托溴銨以18 μg 1次/d的吸入劑型于2002年在美國上市，其結構中包含成季銨鹽的托烷結構，它可與5種M受體競爭性的、可逆的結合，其中與M1、M2、M3三種親和力很高，比異丙托溴銨的活性強100倍［8］。噻托溴銨從M受體上離解的速度排序為M2＞M1＞M3，從M3受體上的緩慢離解使其擁有長效的舒張平滑肌的作用，而異丙托溴銨從M3受體上離解的速度要快的多［9］。林樺等對COPD急性發作期患者進行為期14 d的隨機、雙盲、對照實驗，將噻托溴銨（18 μg·d-1）與布地奈德（4 ml·d-2）+特布他林（4 ml·d-2）進行比較，結果顯示噻托溴銨相對于布地奈德+特布他林可顯著改善FEV1水平與肺活量［10］。童長剛等對中重度COPD患者進行為期12個月的隨機、對照實驗，將噻托溴銨（18 μg·d-1）與一般治療（抗生素+沙丁胺醇+特布他林+氨茶堿）進行比較，結果顯示噻托溴銨相對于一般治療可顯著改善FEV1水平與肺活量、癥狀及運動耐力［11］。

(2)阿地溴銨：阿地溴銨(Tudorza Pressair)是繼異丙托溴銨和噻托溴銨后，第3個上市的抗膽堿能支氣管擴張藥，其起效速度比噻托溴銨快，接近于異丙托溴銨。其對M3膽堿能受體有高度選擇性，進入體內后可與M2和M3受體結合，但其與M3受體結合的更加牢固，半衰期是M2受體的6倍，而其對抗M2受體的不良反應如心動過速等，則相對較少。另外，阿地溴銨將叔氨基季銨化后，降低了其口服生物利用度及透過血腦屏障的能力，通過吸入給藥后，全身不良反應更少［12］。阿地溴銨配有干粉吸入器，每天需用藥2次。阿地溴銨為一種長效抗毒蕈堿藥物，能促使肺部大氣道周圍的肌肉放松，從而改善通氣。本品用藥者報告的最常見不良反應包括頭痛、鼻咽炎和咳嗽；引起的嚴重不良反應包括反常的支氣管痙攣，以及新出現或加重的眼壓升高（急性窄角青光眼）和尿儲留。本品不應被用作急救藥物治療突發呼吸問題（如急性支氣管痙攣），且不被推薦給未滿18歲患者使用［13］。

(3)格隆溴銨：格隆溴銨是由諾華公司研發的，規格50 mg，吸入粉劑硬膠囊劑已在歐洲、日本和加拿大被批準為每日1次使用的支氣管擴張劑，本品計劃在2014年在美國提交新藥申請［14］。格隆溴銨是一種長效季銨類毒蕈堿受體拮抗劑，對人M3受體的選擇性是對人M2受體選擇性的4倍以上。能產生更持久的支氣管保護和支氣管擴張作用，起效迅速，支氣管擴張作用持續24 h以上［15］。格隆溴胺單用所引起的抗乙酰膽堿作用不足以起到抗炎作用［16］。格隆溴銨就能顯著改善患者的肺功能，且這種益處能夠持續24 h。患者使用格隆溴銨治療可獲得顯著的肺功能改善、呼吸急促減少、病情惡化減少、急救藥物使用減少、生活質量改善和運動耐受性提高等益處。格隆溴銨的最常見不良反應是口干，但多數為輕度而非重度；其他常見不良反應包括消化道反應（包括腸胃炎和消化不良）、局部不良反應（喉炎、鼻咽炎、鼻炎和竇炎）、眼問題（瞳孔擴大、視力模糊）、心悸和心律失常（如房顫等）、泌尿系統癥狀（尿路感染、排尿困難和尿潴留）以及四肢疼痛、胸痛、齲齒、皮疹、頭痛、失眠和認知功能損害等［17］。

目前，關于甲基黃嘌呤類藥物的具體作用還存在爭議。甲基黃嘌呤是非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，除支氣管擴張作用外，還有其他一些非支氣管擴張劑的作用，但仍有爭議。

1.3 支氣管擴張劑的聯合應用

聯合應用不同藥理機制和不同作用時間的支氣管擴張劑可以增加支氣管擴張的程度，并可以減少藥物不良反應。主要的形式是ICS/LABA及LABA/LAMA的組合。LABA/LAMA的組合形式在分子機制上具有協同作用，LABA通過激動β2受體可以降低膽堿能神經釋放乙酰膽堿的水平，從而增大舒張支氣管作用的強度。

(1)與常規治療對比：龔永莉對COPD患者進行為期1個月的隨機、對照實驗，將特布他林（1.25～2 mg/次，3次/d）+異丙托溴銨（50～70 μg/次，3～5次/d）霧化吸入與常規治療進行比較，結果顯示特布他林+異丙托溴銨霧化吸入相對于常規治療可顯著改善臨床癥狀、FEV1和肺活量［18］。

(2)與單用β2受體激動劑對比：遲玉敏等對穩定期重度、極重度COPD患者進行為期12個月的隨機、對照實驗，將噻托溴銨（18μg·d-1）+沙美特羅替卡松（50/250μg·d-2）吸入治療與單用沙美特羅替卡松（50/250 μg·d-2）進行比較，結果顯示噻托溴銨+沙美特羅替卡松吸入治療相對于單用沙美特羅替卡松吸入治療可顯著改善肺功能（FEV1、FVC、IC）及血清炎癥細胞因子（IL-8、TNF-α）［19］。史金英等對穩定期中重度COPD進行為期6個月的隨機、對照實驗，在基礎治療上將噻托溴銨（18 μg·d-1）+沙美特羅替卡松（50/250 μg·d-2）吸入治療與單用沙美特羅替卡松（50/250 μg·d-2）吸入治療進行比較，結果顯示噻托溴銨+沙美特羅替卡松相對于單用沙美特羅替卡松可顯著改善肺功能、臨床癥狀、運動耐力、急性加重次數。且未出現不良反應，安全性好［20］。

2 抗炎制劑

2.1 單用糖皮質激素

氣道炎癥是AECOPD發生、發展的重要原因之一，布地奈德混懸液是目前唯一的霧化吸入型糖皮質激素混懸液，和全身使用糖皮質激素的抗炎作用相似，具有抗炎效果強，有較高的糖皮質醇受體結合力，且水溶性高等特點。

與靜脈注射甲基潑尼松龍相比，霧化吸入布地奈德可以減輕AECOPD患者氣道的急性炎癥，緩解咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀，改善肺功能、動脈血氣等臨床指標。而且，短期吸入糖皮質激素能抑制IL-8的表達，可明顯改善患者的氣流受限狀況［21-23］。相比于同時應用支氣管擴張劑和普米克令舒霧化而言，應用支氣管擴張劑霧化后序貫應用普米克令舒治療AECOPD，增加普米克令舒的沉降深度，增強普米克令舒的抗炎療效，起效快，癥狀在短時間內緩解，達到最佳支氣管舒張效應，改善FEV1和血氣指標［24］。

2.2 復合制劑

(1)與常規治療比較：陸建軍等對AECOPD患者進行為期1周的隨機、對照實驗，將鹽酸氨溴索(30 mg·d-2)+布地奈德(1.0 mg·d-2)+沙丁胺醇(2.5 ml·d-2)與常規治療進行比較，結果顯示藥物聯合霧化吸入相對于常規治療可有效改善癥狀，控制病情［25］。趙磊等對AECOPD患者進行為期10 d的實驗，將布地奈德(1.0 mg·d-2)+噻托溴銨粉18 μg·d-1)與常規治療進行比較，結果顯示布地奈德霧化吸入聯合噻托溴銨粉吸入劑可顯著改善癥狀［26］。

(2)與β2受體激動劑比較：譚曉霞等對COPD患者進行為期3個月的隨機、對照實驗，在基礎治療上將普米克令舒（200 μg·d-2）與萬托林（200 μg·d-2）進行比較，結果顯示普米克令舒相對于萬托林可顯著改善患者VEGF、NGF、b-FGF水平，改善COPD患者的氣道重塑作用更加顯著［27］。

(3)與甲基磺酸類比較：王秀川等對慢性阻塞性肺疾病穩定期中重度患者進行為期3個月的隨機、對照實驗，將布地奈德(1.0 mg·d-2)+氨茶堿(0.1 g·d-3)與布地奈德(1.0 mg·d-2)霧化吸入治療進行比較，結果顯示布地奈德聯合氨茶堿治療相對于單用布地奈德霧化治療可有效改善肺功能［28］。

2.3 磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑：

羅氟司特由德國奈科明公司研發，美國FDA于2011年3月1日批準羅氟司特（roflumilast）用于治療重度COPD，該藥商品名稱為Daliresp，可每日服用，用于減少COPD發病頻率及減緩癥狀［30］。羅氟司特能明顯抑制LPS誘導的中性粒細胞、T細胞、巨噬細胞、嗜酸粒細胞募集，對多種炎癥介質如TNF-α也有明顯的抑制作用［32］。羅氟司特可改善肺功能及減少中重度COPD患者急性發作次數，適用于有頻繁加重病史、有慢性支氣管炎相關癥狀、嚴重COPD（支氣管擴張劑使用后FEV1小于預計值的50%）的維持治療。羅氟司特最常見的不良反應包括腹瀉、體重下降及惡心等。房顫、急性胰腺炎也有報道。同時需要注意的是，羅氟司特可增加精神方面的不良反應，羅氟司特如失眠、焦慮及抑郁，對于伴有抑郁史、精神病史的患者用藥時應慎重考慮治療利益和風險［31］。

研究發現，磷酸二酯酶7（PDE7）抑制劑的生物學功能類似于PDE4，且PDE7抑制劑在免疫炎癥方面的應用效果比PDE4抑制劑更加顯著，副作用更小，有可能作為新的抗炎免疫類藥物的潛在靶點［32］。

3 其他藥物

3.1 抗生素

（1）大環內酯類：大環內酯類抗生素可能降低亞洲人群中COPD患者急性加重頻率，服用羅紅霉素的COPD患者較采取輔助治療（吸氧、服用茶堿等）的患者急性加重頻率下降，可能成為預防COPD急性加重的有效藥物，且使用時間長，不良反應小，安全性高，價格較便宜［33］。臨床研究表明，長期應用小劑量羅紅霉素可以使穩定期COPD患者改善患者肺功能、臨床癥狀，減少急性發作的次數、頻率，且副作用少，治療方便，費用低［34-35］。

（2）喹諾酮類：謝根英等系統評價了莫西沙星與左氧氟沙星分別治療AECOPD的臨床療效與安全性，結果顯示，莫西沙星治療AECOPD的總有效率與細菌清除率均顯著高于左氧氟沙星，且不良反應較少，可以考慮用莫西沙星代替左氧氟沙星用于AECOPD的治療［38］。袁雅冬等考察左氧氟沙星對多索茶堿穩態谷血藥濃度的影響，研究2種藥物合用在AECOPD患者臨床應用中的安全性。結果顯示，臨床上兩藥合用時，雖然左氧氟沙星對多索茶堿的分布動力學有所影響，但不影響人體內多索茶堿穩態谷血藥濃度，合用時多索茶堿不需要調整給藥劑量［37］。

3.2 α1-抗蛋白酶

李永峰等對COPD穩定期患者進行為期3個月的隨機、對照實驗，將達那唑（8～10 mg/kg·d-3）與常規治療比較，結果顯示達那唑相對于常規治療可以顯著改善肺功能，降低急性加重次數，提高健康相關生活質量［38］。

3.3 流感疫苗

茅蓉等對穩定期的COPDⅠ～Ⅱ級老年患者進行為期1年的隨機、對照實驗，接種組患者在常規治療基礎上在上臂三角肌注射凡爾靈（0.5 ml/支），結果顯示流感疫苗相對于常規治療可以改善患者的臨床癥狀，降低急性加重次數，改善生活質量，不良反應率低且輕微，但對肺功能、運動耐力的改善、病死率等尚需追蹤觀察［39］。

3.4 血管擴張劑

汪彤等發現他汀類藥物輔助治療COPD，可以緩解肺功能的下降，減少急性加重及插管通氣率，降低病死率，改善預后，防治心血管疾病并發癥［40］。

3.5 麻醉藥品

楊賀英等對COPD急性加重期有創通氣治療的患者進行隨機、對照的實驗，將咪達唑侖（5～10 mg）+嗎啡（5～10 mg）與咪達唑侖（5～10 mg）進行比較，結果顯示，對COPD有創通氣的患者進行控制性的鎮靜、聯合鎮痛治療可以達到良好的鎮靜鎮痛效果，并可明顯減少咪達唑侖的用量，增加脫機成功率，減少呼吸機使用時間及縮短ICU的入住時間［41］。

3.6 免疫抑制劑

氧化/抗氧化失衡，是COPD的重要發病機制。氧化應激過程中產生的活性氧及活性氮通過直接或間接途徑損傷肺組織，加重炎癥反應，在COPD發過程中扮演重要角色。有研究顯示，白藜蘆醇可以通過多種機制減少活性氮的生成，提高機體抗氧化能力，在COPD抗氧化治療中發揮重要作用［42］。陳淼等對AECOPD患者進行為期2周的隨機、對照實驗，將胸腺肽（1.6 mg/d）+常規治療與常規治療對比，結果顯示胸腺肽可糾正患者體內Th1/Th2細胞因子平衡紊亂現象，改善COPD患者的免疫系統功能［43］。

3.7 祛痰藥

多項研究結果顯示，基礎治療加用鹽酸氨溴索可以顯著降低患者體內的炎癥和氧化應激水平，提高臨床療效，明顯改善肺功能，緩解呼吸困難，提高運動耐力，減少急性發作［44-45］。一項系統評價顯示，應用標準桃金娘油治療COPD的總有效率不劣與鹽酸氨溴索；而在改善患者血氣分析方面，明顯優于鹽酸氨溴索，但是此結論需謹慎對待，尚需大樣本、高質量的證據進一步驗證［46］。

3.8 氣管肺泡灌洗

陳昌遠等對AECOPD患者進行為期9 d的隨機、對照實驗，將氨溴索+地塞米松灌洗與生理鹽水灌洗進行比較，結果顯示氨溴索+地塞米松灌洗相對于生理鹽水灌洗可以明顯改善肺功能，治療效果更好［47］。

3.9 白三烯受體拮抗劑

研究顯示白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉可以輔助治療重度COPD穩定期的患者，除具有改善肺功能、臨床癥狀、生活質量及運動耐力的功能外，還能改善患者免疫功能，提高患者免疫力［48-49］。

3.10 維生素D

缺乏維生素D可導致COPD患者肺功能降低及生活質量下降，臨床上應注意對COPD患者補充維生素D［50］。合理的營養支持可改善COPD急性加重期患者的血氣和肺功能，提高臨床療效，有利于緩解疾病進展和改善預后［51］。

總之，COPD的藥物治療不能阻止疾病的進展，支氣管擴張劑是控制COPD癥狀的主要藥物，而控制氣道炎癥是COPD治療的目標，目前的藥物尚不能緩解COPD患者肺功能長期下降的趨勢。每一項藥物治療措施的實施需要因人而異，并根據疾病嚴重程度，現有的藥物和患者的治療反應綜合考慮。已有大量針對COPD炎癥的藥物正處于研發階段，開發具有更高效能的藥物需要我們共同努力。

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