拉米夫定預防HBsAg陽性乳腺癌患者化學治療中病毒再激活的療效

劉宇 李展翼 黃澤楠 黃勇

我國是HBV的中度流行國家，有研究顯示，我國1～59歲一般人群HBsAg陽性率為7.18%，我國現有的慢性HBV感染者約9 300萬人，其中慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)患者約2 000萬例[1]。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近年來乳腺癌的發病率逐年升高，而在發展中國家和HBV高流行地區乳腺癌攜帶HBV患者并不少見，Zhong等于2004年報道乳腺癌患者中約12%為慢性HBV攜帶者。

乳腺癌是嚴重威脅女性身體健康的常見病，隨著乳腺癌早期診斷和綜合治療技術的發展,乳腺癌的病死率已逐年下降。在綜合治療中,乳腺癌新輔助化學治療、術后輔助化學治療起著重要的作用，對延長乳腺癌患者的生存期至關重要。但是在接受化學治療的患者中，HBV攜帶者病毒的再激活率可達41%～56%[2-3]。接受細胞毒性藥物化學治療或免疫抑制治療的HBV攜帶者也可出現HBV的再激活，從而導致嚴重的肝損害甚至死亡。HBV再激活的患者中，50%～70%的患者會推遲化學治療時間甚至中斷化學治療，影響患者預后[4-11]。 因此，預防HBV的再激活在HBsAg陽性乳腺癌患者的化學治療過程中十分重要。

拉米夫定是我國第一個用于治療HBV感染的核苷類似物，研究發現在使用細胞毒性化學治療或免疫抑制治療前預防性使用拉米夫定對降低HBV的再激活率可能有一定療效[11-12]。筆者見目前關于拉米夫定對防治HBsAg陽性乳腺癌患者在化學治療過程中HBV的再激活的療效及安全性的報道不多，故進行了本研究，現將結果報告如下。

對象與方法

一、研究對象

將2009年1月至2012年12月在我院接受治療的HBsAg陽性的乳腺癌患者25例設為治療組，將同期在我院接受乳腺癌治療但不同意進行抗病毒治療的HBsAg陽性乳腺癌患者20例設為對照組。兩組均經病理檢查證實乳腺癌診斷，按《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準，均為HBV攜帶者或慢性乙肝患者，既往無接受抗HBV治療。治療組25例均為女性，年齡21～67(45)歲，腫瘤分期為Ⅰ期12例(48%)、Ⅱ期10例(40%)、Ⅲ期2例(8%)、Ⅳ期1例(4%)，HBsAg全陽性，HBeAg陽性5例(20%)，HBcAb全陽性，HBeAb陽性12例(48%)；對照組20例均為女性，年齡25～64(44)歲，腫瘤分期為Ⅰ期4例、Ⅱ期13例、Ⅲ期1例、Ⅳ期2例，HBsAg全陽性，HBeAg陽性4例(20%)，HBcAb全陽性，HBeAb陽性10例(50%)；兩組主要血液生化指標比較見表1，兩組一般資料具可比性，P均>0.05。兩組均排除肝功能失代償，排除患甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎及脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病等肝臟疾病。本研究經我院倫理委員會批準，且患者對治療方案知情同意。

表1 治療組與對照組治療前主要血液生化指標比較 [全距(中位數)]

二、治療方法

治療組化學治療時間為6個療程，每隔21 d進行一療程，每次1 d，化學治療方案為5-氟尿嘧啶500 mg/m2+表柔比星75 mg/m2+環磷酰胺500 mg/m2，從化學治療前1周開始至化學治療結束后12周配合使用拉米夫定0.1 mg/d。對照組化學治療方法同治療組，并于治療前后按肝功能情況適當使用護肝藥物如復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽及水飛薊素等。

三、觀察指標

于最后一次化學治療后比較兩組HBV再激活率，HBV感染再激活指在免疫化學治療過程中或結束后即出現肝炎，即HBeAg陽性和(或) HBV DNA 升高超過10倍或升高至1012copies/L[4]。最后一次化學治療后查HBV YMDD變異株?；瘜W治療期間定期行血液生化檢查，明確肝損害等情況，藥物性肝損害的診斷標準參考CIOMS標準和Maria標準。記錄提前結束或延期治療患者比例以及其他與拉米夫定有關的不良反應。

四、統計學處理

采用SPSS 18.0統計軟件處理數據，分類變量資料采用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P<0.05為比較差異有統計學意義。

結 果

治療組患者接受6個周期的化學治療后無出現HBV再激活者，3例出現化學治療藥物所致的輕度肝損害，無患者延遲或中斷化學治療，患者對拉米夫定的耐受性好，無明顯的拉米夫定相關不良反應(包括過敏、凝血系統異常及泌尿系統結石等)。對照組接受6個周期的化學治療后，6例出現HBV再激活，3例出現化學治療藥物性肝損害，5例因肝損害而提前終止或延遲化學治療，見表2。

表2 治療組與對照組治療后各觀察項目比較結果

討 論

大量的研究證明，HBV感染者因患腫瘤、自身免疫性疾病、過敏性疾病或于移植治療后使用抗排斥藥物而需接受化學治療或免疫抑制劑治療時可出現HBV的再激活。此類患者若出現HBV再激活則可能致命，因HBV再激活可導致嚴重的肝損害，Katz等于2008年報道這種嚴重的肝損害病死率最高可達60%，嚴重影響患者的預后。因此，在HBV感染者接受化學治療時，防止HBV再激活對化學治療的順利進行、減輕患者的痛苦、改善患者的預后十分重要[3]。

在過去的十多年，于化學治療中預防性使用拉米夫定預防HBV再激活，從而降低治療過程中乙肝的發病率，以及減少因HBV再激活所致化學治療的提前終止、延期及藥物減量的療效已被證實，但此類研究多為針對淋巴瘤患者，在乳腺癌患者中類似的研究不多[14-16]。HBsAg陽性的乳腺癌化學治療患者治療前預防性使用拉米夫定抗病毒治療是否能使患者獲益，是我們十分關注的問題。近年來，一些關于HBsAg陽性的乳腺癌患者接受化學治療前預防性使用拉米夫定抗病毒治療的研究已開展，這些研究結果表明預防性使用拉米夫定抗病毒治療可降低HBV再激活率，但對化學治療的進行及出現肝損害情況無明顯影響[17]。本研究結果也支持預防性使用拉米夫定抗病毒治療可降低HBV再激活率這一結論，本研究結果還顯示治療組出現肝損害的百分率低于對照組，且對照組化學治療延期的百分率高于治療組。另外，學者們關注的使用拉米夫定抗病毒治療可能會出現病毒耐藥、變異的情況在本研究中無出現，考慮原因可能為乳腺癌患者接受6個周期化學治療的總時間一般為4～5個月，而使用拉米夫定抗病毒治療出現病毒YMDD株變異一般發生于連續使用6個月后，所以，本研究結果提示乳腺癌患者使用拉米夫定抗病毒治療不會增加HBV變異、耐藥的風險。同時，本研究表明使用拉米夫定治療的患者耐受性良好，并未出現明顯的藥物不良反應。

綜上所述，本研究結果表明，HBsAg陽性的乳腺癌患者接受化學治療前預防性使用拉米夫定抗病毒治療可使患者明顯獲益，包括HBV再激活率低、肝損害發生率低、化學治療延期率低，但本研究非嚴格的前瞻性研究，且入組患者例數較少，尚需進一步行多中心、大樣本的臨床研究。

[1] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中華肝臟病雜志, 2011, 19:13-24.

[2] Zheng Y, Zhang S, Tan Grahn HM, et al. Prophylactic lamivudine to improve the outcome of breast cancer patients with HBsAg positive during chemotherapy: a meta-analysis. Hepat Mon,2013,13:e6496.

[3] 瞿晴, 沈坤. 應重視乳腺癌化療相關乙型肝炎病毒再激. 中華醫學雜志, 2012, 92:2377-2378.

[4] 魏麗，董敏，林曲，等.拉米夫定預防非霍奇金淋巴瘤免疫化學治療后HBV 感染再激活失敗5 例分析.新醫學，2012，43：33-35.

[5] Yun J, Kim KH, Kang ES, et al. Prophylactic use of lamivudine for hepatitis B exacerbation in post-operative breast cancer patients receiving anthracycline-based adjuvant chemotherapy. Br J Cancer, 2011,104:559-563.

[6] Manzano-Alonso ML, Castellano-Tortajada G. Reactivation of hepatitis B virus infection after cytotoxic chemotherapy or immunosuppressive therapy. World J Gastroenterol ,2011,17: 1531-1537.

[7] Lok AS, Ward JW, Perrillo RP, et al. Reactivation of hepatitis B during immunosuppressive therapy: potentially fatal yet preventable. Ann Intern Med, 2012,156:743-745.

[8] Wang Y, Luo XM, Yang D, et al. Testing for hepatitis B infection in prospective chemotherapy patients: a retrospective study. World J Gastroenterol, 2013,19: 923-930.

[9] Hwang JP, Fisch MJ, Zhang H, et al. Low rates of hepatitis B virus screening at the onset of chemotherapy. J Oncol Pract, 2012,8:e32-e39.

[10] Jang JW. Hepatitis B virus reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing anti-cancer therapy. World J Gastroenterol,2014,20: 7675-7685.

[11] Liu CJ, Chen PJ, Chen DS, et al. Hepatitis B virus reactivation in patients receiving cancer chemotherapy: natural history, pathogenesis, and management. Hepatol Int,2013,7:316-326.

[12] Huang YW, Chung RT. Management of hepatitis B reactivation in patients receiving cancer chemotherapy. Therap Adv Gastroenterol,2012,5:359-370.

[13] Huang YH, Lin HC, Lee SD. Management of chemotherapy-induced hepatitis B virus reactivation. J Chin Med Assoc, 2012,75:359-362.

[14] Villadolid J, Laplant KD, Markham MJ, et al. Hepatitis B reactivation and rituximab in the oncology practice. Oncologist, 2010,15:1113-1121.

[15] Chen J, Wang J, Yang J, et al. Concurrent infection of hepatitis B virus negatively affects the clinical outcome and prognosis of patients with non-hodgkin’s lymphoma after chemotherapy. PLoS One,2013,8:e69400.

[16] Evens AM, Jovanovic BD, Su YC, et al. Rituximab-associated hepatitis B virus (HBV) reactivation in lymphoproliferative diseases: meta-analysis and examination of FDA safety reports. Ann Oncol,2011,22:1170-1180.

[17] Long M, Jia W, Li S, et al. A single-center, prospective and randomized controlled study: can the prophylactic use of lamivudine prevent hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive breast cancer patients during chemotherapy? Breast Cancer Res Treat,2011,127:705-712.