腦卒中后抑郁癥患者的海馬形態分析

吳明祥，陳宇，凌人男，汪娟，馮霞，徐堅民

·中樞神經影像學·

腦卒中后抑郁癥患者的海馬形態分析

吳明祥，陳宇，凌人男，汪娟，馮霞，徐堅民

目的研究腦卒中后抑郁癥患者的海馬形狀變化，并探討其意義。方法選取22例腦卒中后抑郁癥(PSD)患者(病例組)及29例健康對照者(對照組)，使用計算機自動分割和頂點分析技術，獲得兩組的校正后海馬體積和海馬表面模型，進行體積和形狀的組間比較。結果體積比較顯示兩組之間的左右側海馬體積差異均無統計學意義(左側P值=0.60，右側P值=0.09)，形狀分析顯示病例組的雙側海馬局部區域較對照組存在萎縮，以左側海馬體部腹側最為明顯。結論PSD患者的海馬存在容易被常規體積測量方法所忽略的形狀改變，對形狀進行研究可能有助于疾病的早期診斷、鑒別和探討疾病間的潛在聯系。

卒中；抑郁癥；海馬；磁共振成像

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是卒中的常見并發癥，其在很大程度上阻礙了腦卒中患者神經功能和認知功能的康復。然而，目前對PSD發病機制尚無定論，最流行的神經遞質學說認為，PSD的病因與腦損傷引起去甲腎上腺素和5-羥色胺之間的平衡失調及其通路破壞、患者多巴胺(Dopamine，DA)能低下導致海馬-額葉皮質突觸的可塑性受損有關[1]，這種損傷可能導致海馬的形態變化。

海馬的形態學分析對探索PSD發生機制有重要意義，但是目前尚無針對PSD患者的海馬形態學研究報道。有學者認為，老年抑郁癥患者的病因與腦缺血性病變有關，所以其機制與PSD有共同之處[2]。但對老年抑郁患者的海馬形態的測量結果也有較大爭議，如部分學者發現腦缺血灶較多的老年抑郁患者較年輕抑郁患者的海馬體積縮小[3，4]，而另外的學者則認為兩組之間無差異[5]。此外，以往對海馬形態的研究結果也存在爭議[6-11]，這可能與傳統海馬體積測量方法的準確性不足有關[12]。

針對以上爭議，本文采用最新的海馬計算機自動分割及頂點分析方法，對缺血性腦梗死造成的PSD患者和正常對照組的海馬形狀改變進行總結分析。

材料與方法

1.病例資料

病例組：搜集2008年3月-2010年4月本院神經內科門診或住院患者共22例，其中男15例，女7例，年齡60～76歲，平均68.8歲，受教育年限為(8.5±3.1)年，均為右利手。入組標準:①患者經MRI檢查，掃描T1WI、T2WI、DWI序列，由兩位放射專業醫生閱片，參考DWI(b=1000s/mm2)高信號病灶，診斷首次腦梗死。②患者無腦動脈主干阻塞引起的大面積腦梗死，梗死灶情況見表1。③在確診腦梗死1個月內，由一名專業神經科醫生進行評判，符合中國精神疾病診斷與分類標準第三版(CCMD-3)抑郁癥診斷標準。抑郁評定采用24項漢密爾頓抑郁量(Hamilton Depression scale，HAMD)表，評分大于7分者確定為PSD，8～17分為輕度，18～24分為中度，大于24分為重度。本組評分8～31分，平均(16.5±7.1)分。④檢查時患者意識清醒，無明顯的智能障礙、失語癥狀，無明顯運動功能障礙，無其他中樞神經系統疾病史。

對照組:搜集與抑郁組患者年齡、受教育程度相匹配的志愿者29例，其中男19例，女10例。無精神疾病家族史，無其它中樞神經系統病變史，受試者年齡44～73歲，平均(59.5±7.4)歲，受教育年限(9.3±4.4)年，均為右利手。入組標準：檢查時患者意識清醒，無明顯的智能障礙、失語癥狀，無明顯運動功能障礙。掃描前通過抑郁自評量表評分均小于7分。

本研究獲本院醫學倫理委員會批準，實驗前告知實驗內容，并由本人或家屬簽署知情同意書。

表1 病例組梗死灶情況

2.檢查方法

MRI檢查采用Siemens 1.5T AVANTO磁共振成像系統，多通道陣列頭顱線圈。掃描序列：①TSE T1WI序列，TR 550 ms，TE 14 ms，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm，層厚4 mm，層距1 mm，共26層；②TSE T2WI序列，TR 550 ms，TE 14 ms，層面參數和T1WI相同；③DWI序列，TR 2900 ms,TE 89 ms，矩陣192×192，視野256 mm×224 mm，層面參數與T1WI相同；b值取0、1000 s/mm2；并行采集SENSE技術；④三維解剖像掃描采用矢狀面快速小角度激發(fast low angel shot，FLASH)-3D序列，TR 11 ms，TE 4.4 ms，翻轉角為15°，矩陣256×224，視野256 mm×224 mm，層厚1 mm，層距0.2 mm，共176層。

3.圖像分析

所有原始圖像數據均傳輸至圖像處理計算機。本實驗的數據處理采用互聯網下載的免費軟件FMRIB Software Library(FSL 4.1)的FMRIB's Integrated Registration and Segmentation Tool(first)模塊(下載地址http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl /first/index.html)。海馬的邊界采用計算機自動分割。首先將每個被試者的腦進行標準化處理，再進行分割。海馬形態和邊界的確定依據是美國形態學分析中心(Center for Morphometric Analysis，CMA)提供的表面形狀模型，FSL軟件基于多重高斯假設，將海馬形狀最大概率參數提取出來，建立核團的主成分平均參數模型。當計算機自動分割結束后，由人工再次檢查分割結果，若出現錯誤，則調整參數后重新處理。當海馬結構被成功分割出來后，由軟件自動計算其所包含的體素數量，海馬體積=體素數量×體素體積。

4.統計學分析

病例組與對照組的左右側海馬體積比較采用SPSS 19.0軟件進行獨立樣本t檢驗。

兩組形狀比較采用FSL 4.1軟件進行基于頂點分析技術的分析方法[13]。頂點分析將海馬表面分成多個三角形，三角形的每個頂點有其在三維空間中的坐標，這些坐標可以描述海馬的表面形狀。不同被試者的海馬頂點坐標作為原始數據進行統計分析，每個頂點均可得到一個統計量，經過多次計算后即可描繪出海馬表面形狀的統計參數圖。由于多次統計可能增加結果的假陽性率，故本研究進行了多重檢驗校正。得到海馬表面模型的統計參數圖后，進行人工觀察。

結果

1.海馬邊界分割結果

FSL成功分割出兩組被試者的海馬圖像，經人工檢查，未發現明顯錯誤者，故將所有被試者圖像納入分析(圖1)。

2 海馬體積測量結果

經過計算后得到兩組各被試者的海馬體積，兩組之間左右側海馬體積差異均無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組受試者雙側海馬體積比較

3.海馬表面形狀分析

通過對比兩組海馬形狀的統計參數圖，發現有統計學差異的部位主要為左側海馬體部腹側，其范圍最大；其次為左側海馬的尾部內側、體部背側。而右側海馬僅在體部腹側有一較小區域存在統計學差異。

討論

在腦急性缺血病變中，由于缺血引起酶抑制，導致單胺合成下降，可能影響情緒、睡眠和習性。Robinson等[14]首先提出了生物胺假說：去甲腎上腺素與5-羥色胺的神經元位于腦干，其軸突經過丘腦和基底節區到達額葉皮層。缺血灶會破壞這條含有生物胺的通路，使去甲腎上腺素與5-羥色胺的總產出下降，損傷神經細胞的可塑性，最終導致抑郁癥狀。Huang等[15]的磁共振波譜研究發現，PSD患者雙側海馬、丘腦的N-乙酰天冬氨酸/肌酐(NAA/Cr)比值明顯低于正常對照組，這意味著神經元的受損及密度的降低。

海馬是腦邊緣系統中的重要組成部分，是編碼情緒相關記憶的關鍵結構[16]，因此是抑郁癥研究的重點區域。然而，諸多研究對海馬形態的測量結果不盡一致[6-11]。有學者認為，人腦結構可能存在著更加細微的亞結構的改變，這種改變可能并不造成整體的顯著體積變化，所以難以用傳統的體素分析(voxel based morphometry，VBM)方法發現統計學差異[12]。隨著計算機圖形技術的進一步發展，核團自動分割與頂點分析技術讓研究者可以對腦亞皮層結構的形狀進行更加細微的研究[17-19]。核團自動分割相比傳統的人工勾畫感興趣區域，能提高準確性和可重復性；頂點分析技術則對核團的形狀而非體積進行精確比較，可發現更加早期或細微的改變。Posener等[20]首次使用該技術發現成年抑郁患者的海馬下托的變形與抑郁存在相關性；而Zhao等[21]采用該技術對老年抑郁患者的海馬形狀進行分析，發現患者的雙側海馬都存在局部萎縮，以左側海馬體中部和頭側部最明顯。本研究首先使用傳統VBM方法測量PSD患者的雙側海馬體積，發現和對照組差異無統計學意義(左側P值=0.60，右側P值=0.09)；而使用頂點分析技術進行表面形狀分析后，則發現PSD患者的海馬存在局部區域的萎縮(P=0～0.05)，并且以左側海馬體部腹側最為明顯。這和Zhao等[21]的研究結果相近，并與一些學者認為左側海馬更易受損萎縮的結論一致[10]。

海馬是腦邊緣系統中的重要組成部分，是編碼情緒相關記憶的關鍵結構[16]，因此是抑郁癥研究的重點區域。然而，諸多研究對海馬形態的測量結果不盡一致[6-11]。有學者認為，人腦結構可能存在著更加細微的亞結構的改變，這種改變可能并不造成整體的顯著體積變化，所以難以用傳統的體素分析(voxel based morphometry，VBM)方法發現統計學差異[12]。隨著計算機圖形技術的進一步發展，核團自動分割與頂點分析技術讓研究者可以對腦亞皮層結構的形狀進行更加細微的研究[17-19]。核團自動分割相比傳統的人工勾畫感興趣區域，能提高準確性和可重復性；頂點分析技術則對核團的形狀而非體積進行精確比較，可發現更加早期或細微的改變。Posener等[20]首次使用該技術發現成年抑郁患者的海馬下托的變形與抑郁存在相關性；而Zhao等[21]采用該技術對老年抑郁患者的海馬形狀進行分析，發現患者的雙側海馬都存在局部萎縮，以左側海馬體中部和頭側部最明顯。本研究首先使用傳統VBM方法測量PSD患者的雙側海馬體積，發現和對照組差異無統計學意義(左側P值=0.60，右側P值=0.09)；而使用頂點分析技術進行表面形狀分析后，則發現PSD患者的海馬存在局部區域的萎縮(P=0～0.05)，并且以左側海馬體部腹側最為明顯。這和Zhao等[21]的研究結果相近，并與一些學者認為左側海馬更易受損萎縮的結論一致[10]。

圖1 正常被試者的海馬分割結果，黃色為左側海馬，紅色為右側海馬，均經過標準化處理。a) 矢狀面圖像；b) 橫軸面圖像；c) 冠狀面圖像；d) 半透明體重建圖像。圖2 雙側海馬表面模型的P值參數圖，暖色偽彩區域表示P值0～0.05的范圍，越接近紅色，P值越小。a) 背側(上下方向)圖像; b) 腹側(下上方向)圖像。

除PSD以外，有多種神經心理疾病的研究都報道了海馬體積的縮小[22]，而形狀分析則為鑒別這些疾病提供了可能的依據。如Wang等[23]對老年癡呆癥患者的海馬形狀進行研究發現，老年癡呆患者的海馬變形更廣泛地存在于CA1區。Scher等[24]則認為老年癡呆癥可能與海馬齒狀回的變形或CA2、CA3區有關。更多的跨疾病的橫向研究對海馬形狀進行進一步的比較，有助于這些疾病的早期診斷、鑒別和探討疾病間的潛在聯系。

本研究存在以下局限性：首先，大樣本能提高形狀分析的準確性，但本研究的樣本量較少，可能無法完全體現PSD患者海馬形態改變的特征。其次，原發抑郁癥與PSD均報道有發現海馬形態改變，但本研究并未將原發抑郁患者納入分析，未能發現兩者的異同。

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(收稿日期：2013-08-08 修回日期：2013-01-10)

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Ananalysisofhippocampusshapeinpatientswithpost-strokedepression

WU Ming-xiang,CHEN Yu,LIN Ren-ran,et al.

Department of Radiology,the People's Hospital of Shenzhen,Guangdong 518020,P.R.China

Objective:To study the hippocampus morphology of patients with post-stroke depression.MethodsThe volume after correction and the surface mold of the hippocampus of 22 post-infarction depression patients and 29 healthy controls were obtained and compared through auto-segmentation and vertex analysis technology.ResultsVolume comparison showed no statistical difference of the bilateral hippocampus volumes between the two groups (leftP=0.09，rightP=0.36).But shape analysis showed that atrophy of the local hippocampus area was found in the patients' group compared with the health group,mainly in the ventral part of the left hippocampus.ConclusionThe hippocampus of PSD patients has shape changes that may not be found with conventional volume measurement.The study of hippocampus shape may contribute to the early diagnosis and differential diagnosis,and searching the potential connections between diseases.

Stroke; Depressive disorder; Hippocampus; Magnetic resonance imaging

2013-07-24

2013-11-19)

518020 廣東，深圳市人民醫院放射科

吳明祥(1980-)，男，湖北宜昌人，碩士，主治醫師，主要從事影像診斷與醫學圖像處理工作。

R741.04; R445.2

A

1000-0313(2014)05-0521-04