HE4、CA125及CA72-4在子宮內膜異位癥及卵巢癌中的診斷差異研究

姜麗娜,張海靜,張海鷹

(1.蓬萊市第二人民醫院,山東 蓬萊265600;2.濟南軍區71988部隊衛生隊；3.濟南軍區聯勤部第二干休所衛生所)

子宮內膜異位癥是一種常見的慢性疾病，其特征是具有生長能力和功能的子宮內膜組織種植在子宮腔以外部位，與不孕和盆腔疼痛有關[1]。雖然子宮內膜異位癥是一種良性疾病，但其與浸潤性腫瘤有較多共同特點，因此，對子宮內膜異位癥的及時診斷和治療是阻止疾病惡化的關鍵。腫瘤標志物檢測因其操作簡便、無創，在疾病診斷中被應用廣泛。CA125是臨床常用于診斷女性附件包塊的一個重要的標記物，但CA125在不同來源的惡性腫瘤包括卵巢癌，子宮內膜癌，胰腺癌，乳腺癌及大腸癌等組織中也高表達。因此，CA125在子宮內膜異位癥及卵巢癌間的診斷作用缺乏特異性。近年來，研究表明人附睪蛋白4(HE4)對上皮性卵巢癌和良性盆腔腫塊具有較高的診斷特異性和靈敏度，高于CA125[2]。而且，聯合HE4及CA125檢測有助于進一步提高卵巢癌的診斷準確性，以區分于子宮內膜異位癥及其他婦科疾病。但在其他疾病中也發現HE4 高表達，如肺腺癌及腎功能損傷[3]。在其他腫瘤標記物的研究中，如癌抗原72-4(CA72-4)，它是一種糖蛋白，在胃癌，結腸癌，乳腺癌和卵巢腺癌中高表達。CA72-4在卵巢癌中診斷敏感性不如CA125，但其不受懷孕及月經周期的影響[4]。本研究的目的是為了評估HE4、CA125及CA72-4等標志物，在卵巢癌及子宮內膜異位癥中的鑒別意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集本院2010年9月-2013年8月經臨床及影像等確診的附件腫塊患者113例，年齡22-78歲，平均年齡47.6歲。根據病理結果分為以下4組：第1組，良性卵巢腫瘤17例 (年齡23-74歲)，平均囊腫直徑為57±30.6 mm，包括6例成熟畸胎瘤及11例漿液性囊腫；第2組：子宮內膜異位癥57例(年齡24-68歲)，平均囊腫直徑為33±18.9 mm；第3組：卵巢癌39例(年齡29-78歲)。研究對象排除標準：(1)近期進行過激素治療，(2)懷孕，(3)慢性疾病及其他類型的腫瘤患者。另選取無卵巢腫塊的健康者50例作為第4組，年齡21-67歲，平均年齡45.1歲。所有患者均簽署了書面知情同意書。

1.2 檢測方法

空腹采集靜脈血，分離血清。血清HE4、CA125及CA72-4測定采用瑞士羅氏公司Cobas6000全自動生化免疫分析儀，試劑盒為儀器原裝配套試劑。參考區間為：CA125<35 U/ml、HE4< 150 pmol/L、CA72-4< 3.8 U/ml。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 各組血清標記物含量

對4組患者(組1：良性卵巢腫瘤；組2：子宮內膜異位癥；組3：卵巢癌；組4：健康對照)血清HE4、CA125及CA72-4進行檢測，結果如表1所示，CA125、HE4和CA72-4在第3組中水平顯著高于其他組(P<0.05)，而CA125在第2組和第3組中水平顯著高于第1組和第4組(P<0.05)。

表1 各組血清標記物水平

*P<0.05 vs 組4(健康對照)和組1(良性組)；#<0.05 vs 組1(良性組)和組2(子宮內膜異位癥)

2.2 腫瘤標記物在良惡性腫瘤中的敏感性及特異性分析

在組3(卵巢癌)39例患者中，HE4水平升高的有35例，占89.7%；CA72-4水平升高的有26例，占66.7%；而CA125升高的有36例，占92.3%。在組2(子宮內膜異位癥)57例患者中，CA125升高的有32例，占56.1%；但CA72-4水平僅輕微升高，無統計學意義。

用HE4來區分良惡性腫瘤時，敏感性及特異性能分別達到87%和100%。雖然CA125的敏感性高于CA72-4(90% vs 67%,P<0.001)，但特異性卻更低(70% vs 96%,P<0.001)。

表2 各種血清標記物在良惡性腫瘤間的診斷敏感性及特異性

2.3 診斷準確性

通過ROC曲線分析血清標記物區分良惡性腫瘤的診斷性能。HE4、CA125及CA72-4的診斷ROC曲線見圖1。3種標記物都顯示出了良好的準確性，AUC值分別為0.985，0.921及0.843。若單獨分析卵巢癌與子宮內膜異位癥間(組2 vs 組3)的診斷效果，HE4、CA125及CA72-4的AUC值分別為0.986，0.883及0.845。

3 討論

子宮內膜異位癥是造成CA125升高的一個明確的原因之一，一般子宮內膜異位癥的診斷主要依靠臨床及影像學技術，但其確定還需手術及臨床病理。但由于手術及病理取材在育齡期婦女中有可能會造成卵巢組織損傷從而導致不孕，在此情況下，利用腫瘤標記物的高靈敏度和特異性可能有助于降低風險，但到目前為止，對子宮內膜異位癥惡化過程中的潛在因素依然知之甚少。僅在20年前發現，CA125可作為上皮卵巢癌的診斷標記物，但近年來的研究表明其缺乏特異性[5]。本研究中，我們研究了HE4、CA125及CA72-4在卵巢癌及其他附件腫塊間的診斷價值，結果與以往的研究類似[2]，發現超過50%的子宮內膜異位癥女性中存在著高水平的CA125，從而證實了CA125的低特異性。

A，組1組2 vs 組3；B，組2 vs 組3

最近發現，HE4水平在良性婦科疾病中無顯著變化，Moore等的研究發現只有3%的子宮內膜異位癥患者血清HE4水平顯著上升，而CA125的上升比例則高達67%[2]。Hamed等也發現在卵巢癌患者血清中的HE4及CA125水平顯著高于良性疾病或健康對照者的水平，且聯合2項指標可提高其在卵巢癌中的診斷敏感性達97%[6]。然而，也有研究發現，在非腫瘤疾病如慢性腎臟疾病、子宮纖維瘤及盆腔炎中，也存在著HE4的過表達[3]。此外，BMI、吸煙及年齡等因素對HE4的表達也可能有著一定的影響[7]。

在本研究中，CA125和HE4在上皮性卵巢癌中的診斷靈敏性分別達到了90%和87%，特異性分別為70%及100%。HE4水平在子宮內膜異位癥患者血清中未見明顯升高，因此，可以用來正確區分卵巢癌與良性卵巢腫塊。從而也證實了以往的研究報道，關于HE4是用于區分卵巢癌與子宮內膜異位癥最佳的診斷標記物[2]。然而，由于HE4在某些良性疾病的狀態下也可升高，因此在這些特定情況下，CA72-4可用于來區分診斷。盡管如此，CA72-4在區分良惡性腫瘤的意義還存在著較大的爭議[8]。本研究中，僅少數子宮內膜異位癥患者血清中的CA72-4升高，最高濃度僅6.3 U/ml。與本研究結果類似，Lenhard等發現CA125而非CA72-4水平在子宮內膜異位癥患者血清中上升[9]。因此，多種標記物的聯用，如HE4、CA125及CA72-4共同檢測，可提高卵巢癌與其他良性卵巢腫瘤及子宮內膜異位癥間的診斷準確性。

總的來說，本研究結果證實了血清HE4、CA125及CA72-4是區分良性腫塊及子宮內膜異位癥與惡性卵巢癌的一種有效的方法。此方法為臨床疾病診斷提高了新的思路，有利于卵巢癌患者的早期診斷。

作者簡介：姜麗娜(1977-)女，主管檢驗師，從事檢驗工作。

參考文獻：

[1]Coccia ME,Rizzello F,Palagiano A et al.Long-term follow-up after laparoscopic treatment for endometriosis:multivariate analysis of predictive factors forrecurrence of endometriotic lesions and pain[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2011,157(1):78.

[2]Moore RG,Miller MC,Steinhoff MM et al.Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynecologic disorders[J].Am J Obstet Gynecol,2012,206(4):351.

[3].Nagy B Jr,Krasznai ZT,Balla H，et al.Elevated human epididymis protein 4 concentrations in chronic kidney disease[J].Ann Clin Biochem,2012,49(Pt 4):377.

[4]Granato T,Midulla C,Longo F et al.Role of HE4,CA72.4,and CA125 in monitoring ovarian cancer[J].Tumour Biol,2012,33(5):1335.

[5]Bast RC Jr,Xu FJ,Yu YH et al.CA 125:the past and the future[J].Int J Biol Markers,1998,13(4):179.

[6].Hamed EO,Ahmed H,Sedeek OB et al.Significance of HE4 estimation in comparison with CA125 in diagnosis of ovarian cancer and assessment oftreatment response[J].Diagn Pathol,2013,23;8.

[7]Bolstad N,ijordsbakken M,Nustad K，et al.Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population[J].Tumour Biol,2012,33(1):141.

[8]Moore RG,Brown AK,Miller MC，et al.The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass[J].Gynecol Oncol,2008,108(2):402.

[9]Lenhard MS,Nehring S,Nagel D，et al.Predictive value of CA 125 and CA 72-4 in ovarian borderline tumors[J].Clin Chem Lab Med,2009,47(5):537.