恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的 臨床觀察

湯虹+王莉莉+牛海紅+張哲+王啟鳴+羅素霞

【摘要】目的評價重組人血管內皮抑制度(恩度)聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的療效和不良反應。方法121例晚期非小細胞肺癌患者, 按隨機數字表法分成兩組, 其中58例恩度聯合化療治療(試驗組)；63例僅接受化療(對照組)。觀察兩組的近期總有效率、臨床獲益率和疾病進展時間。結果試驗組總有效率37.93%(22/58), 對照組為19.05%(12/63), 兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組臨床獲益率為81.03%(47/58), 對照組為63.49%(40/63), 兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組的中位疾病進展時間為7.9個月, 對照組為6.3個月(P<0.05)。試驗組每個周期的藥物不良反應發生率與對照組發生率的比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效顯著, 可延長疾病進展時間, 耐受性好, 值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】恩度;非小細胞肺癌;疾病進展時間

Clinical observation on recombinant human endostain combined with chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer TANG Hong, WANG Li-li, NIU Hai-hong, et al.Tumor Hospital Affiliated to Zhengzhou University,Zhengzhou 450008, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate effect and safety of recombinant human endostain(rh-endostatin) combined with chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Methods Divided 121 patients with histologically diagnosed advanced non-small cell lung cancer into two groups. The study group(receiving rh-endostatin combined with chemotherapy) had 58 patients and control group (receiving chemotherapy only) had 63 patients. The short-term response rate(RR), clinical benefit rate(CBR) and time to progression(TTP) were evaluated. Results The short-term response rate(RR) in study group was 37.93%(22/58), while in the control group was 19.05%(12/63)(P<0.05). The clinical benefit rate (CBR) in study group was 81.03%(47/58), while in the control group was 63.49%(40/63)(P<0.05). The TTP was 7.9 months in study group, while which was 6.3 months in the control group, there was a significant difference between the two groups(P<0.05). There was no statistical difference in adverse effect between the two groups (P>0.05). Conclusion The combination of rh-endostatin and chemotherapy may lead to a better short-term RR and prolong TTP without increasing toxicities．

【Key words】Recombinant human endostatin; Advanced non-small cell lung cancer; Time to progression

肺癌的發病率及死亡率在我國居惡性腫瘤首位, 對人們的健康造成嚴重的威脅, 多數患者診斷時已經是晚期。其中非小細胞肺癌所占比例高達75%~80％。第三代新藥聯合鉑類一線治療晚期非小細胞肺癌提高了療效, 但其有效率仍偏低, 中位無進展生存期(PFS)為3.6個月, 中位總生存期(OS)為7.9個月［1］。恩度作為多靶點血管內皮抑制劑, 其發揮抗血管生成的作用是通過抑制內皮細胞增殖及遷移［2］。恩度本身無細胞毒效應, 與化療聯合可起到協同作用。本研究對晚期非小細胞肺癌患者采用化療聯合或者不聯合恩度治療, 獲得了較為滿意的臨床效果, 現將結果報告如下。

1資料與方法

1. 1一般資料121例晚期非小細胞肺癌患者為2009年6月~2012年4月鄭州大學附屬腫瘤醫院內科住院患者, 均為初治患者, 均經細胞學或組織學病理確診, 臨床分期為ⅢB~Ⅳ期。男性85例, 女性36例；年齡29~74歲, 中位年齡62歲。患者至少有1個可測量的病灶, Karnofsky體能狀況評分≥60分；血常規、肝腎功能等理化指標和心功能基本正常, 無重要器官的功能障礙；所有患者預計生存期＞3個月。121例患者隨機分為恩度聯合化療組(試驗組)58例, 單純化療組(對照組)63例。兩組患者的年齡、病情等一般資料比較, 差異無統計學意義(P>0.05)。

1. 2治療方案兩組患者接受以下方案化療：①TP/TC方案：紫杉醇150 mg/m2 d1+順鉑20 mg/m2 d1~5；或紫杉醇150 mg/m2 d1+卡鉑曲線下面積(AUC)=5, d1。②GP/GC方案：吉西他濱1000 mg/m2 d1,8+順鉑20 mg/m2 d1~5；或者吉西他濱1000 mg/m2 d1,8+卡鉑曲線下面積(AUC)=5, d1。③DP/DC方案：多西他賽75 mg/m2 d1+順鉑20mg/m2 d1~5；或者多西他賽75 mg/m2 d1+卡鉑曲線下面積(AUC)=5, d1。試驗組在化療同時給以恩度(山東先聲麥得津生物制藥, 國家準字S200500880)15 mg/d ivgtt d1~14。共化療4~6個周期。

1. 3近期療效評價每個化療周期前進行血常規、肝腎功能及心電圖檢查, 化療期間每周檢測血常規2次。每2個周期后復查CT, 至少化療2個周期后評價近期療效。根據RECIST1.1版對治療患者進行療效評價, 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100％；臨床收益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數×100％。

1. 4隨訪分析末次隨訪時間為2014年03月27日。計算疾病進展時間(TTP), 即自治療開始之日至PD的時間。

1. 5藥物不良反應的評價不良反應按照WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應分度標準評價［3］, 分為0~Ⅳ度。

1. 6統計學方法應用SPSS16.0軟件進行統計學分析, 計數資料比較采用χ2檢驗或Fish精確檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法進行。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2. 1近期療效試驗組的RR為37.93%, 對照組的RR為19.05%, 兩組比較差異有統計學意義(P<0.05), 試驗組的CBR為81.03%, 對照組為63.49%, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2. 2生存結果兩組均可評價TTP。試驗組中位TTP為7.9個月(95%CI為7.0~8.9), 對照組中位TTP為6.3個月(95%CI為5.6~7.0), 差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1疾病進展時間的Kaplan-Meier生存曲線

2. 3不良反應與治療相關不良反應主要包括白細胞、血小板下降、消化道反應、肝腎毒性、輕度心臟毒性(心電圖表現為房性或室性早搏、ST-T段改變, 臨床癥狀表現為心悸或者胸悶等)。嚴重不良反應主要為骨髓抑制或III~IV度消化道反應, 兩組差異無統計學意義(P>0.05)。心臟毒性方面試驗組高于對照組, 差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

1971年Folkman［4］首次提出了“腫瘤生長依賴于新生血管形成”的新理論。抗腫瘤新生血管的靶向治療逐步成為腫瘤治療研究中的熱點。ECOG4599研究證實, 采用貝伐單抗聯合化療治療6周期后, 以抗血管生成藥物維持治療至進展, 能明顯提高晚期非小細胞肺癌患者的療效, 平均生存期超過1年［5, 6］。目前貝伐單抗和血管內皮抑素是最具代表性的抗新生血管生成藥物［7］。重組人血管內皮抑素(恩度)是我國自主研發, 在既往研究中顯示了良好的療效［8, 9］。恩度是一種與細胞外基質膠原羧基末端具有同源性的內源性糖蛋白, 它通過抑制內皮細胞NO合成酶的激活、阻斷VEGF介導的信號轉導及抑制bcl-2/bcl-XL,bad表達促進內皮細胞凋亡等多種途徑阻斷血管生成, 從而起到抑制腫瘤細胞生長的作用［4, 10］。研究表明恩度使骨橋蛋白的表達下調, 進而誘導前MMP-2、MMP-9的表達下降, 抑制腫瘤轉移［11］。部分研究顯示血管內皮抑素通過下調bcl-2蛋白表達, 誘導凋亡［12］。恩度本身無細胞毒效應, 與化療藥物具有協同作用。

本研究中, 試驗組的有效率(RR)為37.93％, 對照組為19.05％(P=0.027)；試驗組的臨床獲益率(CBR)為81.03％, 對照組為63.49％(P=0.043)。說明恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效優于單純化療組, 可提高晚期非小細胞肺癌患者的有效率和臨床獲益率。試驗組的中位TTP較對照組延長1.6個月(分別為7.9和6.3個月), 差異有統計學意義(P=0.01)。研究結果與國內外的結果較為一致［7, 13］。毒副反應方面, 兩組均無治療相關性死亡病例。不良反應大多輕度, 表現為惡心、嘔吐、白細胞下降等, 心臟毒性表現為室早、房早及ST-T波改變。兩組差異無統計學意義(P=0.573)。

綜上所述, 恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌患者可以提高總有效率, 延長TTP, 且臨床耐受性良好。有較好的療效和安全性, 值得臨床推廣應用。

參考文獻

［1］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2002, 346(2):92-98.

［2］ Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, et al. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res. 2005,307(2): 292-304.

［3］ Hershman D, Jacobson JS, Mc Bride R, et al. Effectiveness of platinumbased chemotherapy among elderly patients with advanced ovarian cancer. Gyneclo Oncol, 2004,94(2):540-549.

［4］ Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth. Semin Oncol. 2002,29(6 Suppl 16):15-18.

［5］ Tyagi P. Bevacizumab,when added to paclitaxel/ carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-mall-cell lung cancer：preliminary results from the ECOG 4599 trial. Clin Lung Cancer.2005,6(5):276-278.

［6］ Sandier A, Gray R, Perry MC, et a1. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006(355):2542-2550．

［7］ O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y,et a1. Endostatin：an endogenou s inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997,88(2):277-285.

［8］ 陳勝佳, 莊武, 鄒思平,等. 吉西他濱和順鉑聯合重組人血管內皮抑制素治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察. 中國實用醫藥2013,8(6):30-32.

［9］ 王萬金, 劉永煜, 張沂平, 等. 重組人血管內皮抑制素聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究．中國肺癌雜志,2005,8(4):283-290．

［10］ 李樹婷, 孫燕郾 腫瘤血管抑制劑的研究歷史、現狀和發展前景.癌癥進展,2003,1(1):80-87.

［11］ Ni Q, ji H, Zhao Z, et al. Endostar, a modified endostatin inhibits non-small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism.Eur J Pharmacol, 2009(614):1-6．

［12］ 程鑫,李凱. 血管內皮抑素與順鉑對Calu-6肺癌細胞聯合作用的觀察.天津醫藥, 2008(36)：371-374．

［13］ 付蕾, 樊青霞, 王留興, 等. 重組人血管內皮抑制素聯合含鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.腫瘤, 2012,32(1)：60-64.

［收稿日期：2014-05-26］

1. 4隨訪分析末次隨訪時間為2014年03月27日。計算疾病進展時間(TTP), 即自治療開始之日至PD的時間。

1. 5藥物不良反應的評價不良反應按照WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應分度標準評價［3］, 分為0~Ⅳ度。

1. 6統計學方法應用SPSS16.0軟件進行統計學分析, 計數資料比較采用χ2檢驗或Fish精確檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法進行。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2. 1近期療效試驗組的RR為37.93%, 對照組的RR為19.05%, 兩組比較差異有統計學意義(P<0.05), 試驗組的CBR為81.03%, 對照組為63.49%, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2. 2生存結果兩組均可評價TTP。試驗組中位TTP為7.9個月(95%CI為7.0~8.9), 對照組中位TTP為6.3個月(95%CI為5.6~7.0), 差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1疾病進展時間的Kaplan-Meier生存曲線

2. 3不良反應與治療相關不良反應主要包括白細胞、血小板下降、消化道反應、肝腎毒性、輕度心臟毒性(心電圖表現為房性或室性早搏、ST-T段改變, 臨床癥狀表現為心悸或者胸悶等)。嚴重不良反應主要為骨髓抑制或III~IV度消化道反應, 兩組差異無統計學意義(P>0.05)。心臟毒性方面試驗組高于對照組, 差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

1971年Folkman［4］首次提出了“腫瘤生長依賴于新生血管形成”的新理論。抗腫瘤新生血管的靶向治療逐步成為腫瘤治療研究中的熱點。ECOG4599研究證實, 采用貝伐單抗聯合化療治療6周期后, 以抗血管生成藥物維持治療至進展, 能明顯提高晚期非小細胞肺癌患者的療效, 平均生存期超過1年［5, 6］。目前貝伐單抗和血管內皮抑素是最具代表性的抗新生血管生成藥物［7］。重組人血管內皮抑素(恩度)是我國自主研發, 在既往研究中顯示了良好的療效［8, 9］。恩度是一種與細胞外基質膠原羧基末端具有同源性的內源性糖蛋白, 它通過抑制內皮細胞NO合成酶的激活、阻斷VEGF介導的信號轉導及抑制bcl-2/bcl-XL,bad表達促進內皮細胞凋亡等多種途徑阻斷血管生成, 從而起到抑制腫瘤細胞生長的作用［4, 10］。研究表明恩度使骨橋蛋白的表達下調, 進而誘導前MMP-2、MMP-9的表達下降, 抑制腫瘤轉移［11］。部分研究顯示血管內皮抑素通過下調bcl-2蛋白表達, 誘導凋亡［12］。恩度本身無細胞毒效應, 與化療藥物具有協同作用。

本研究中, 試驗組的有效率(RR)為37.93％, 對照組為19.05％(P=0.027)；試驗組的臨床獲益率(CBR)為81.03％, 對照組為63.49％(P=0.043)。說明恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效優于單純化療組, 可提高晚期非小細胞肺癌患者的有效率和臨床獲益率。試驗組的中位TTP較對照組延長1.6個月(分別為7.9和6.3個月), 差異有統計學意義(P=0.01)。研究結果與國內外的結果較為一致［7, 13］。毒副反應方面, 兩組均無治療相關性死亡病例。不良反應大多輕度, 表現為惡心、嘔吐、白細胞下降等, 心臟毒性表現為室早、房早及ST-T波改變。兩組差異無統計學意義(P=0.573)。

綜上所述, 恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌患者可以提高總有效率, 延長TTP, 且臨床耐受性良好。有較好的療效和安全性, 值得臨床推廣應用。

參考文獻

［1］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2002, 346(2):92-98.

［2］ Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, et al. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res. 2005,307(2): 292-304.

［3］ Hershman D, Jacobson JS, Mc Bride R, et al. Effectiveness of platinumbased chemotherapy among elderly patients with advanced ovarian cancer. Gyneclo Oncol, 2004,94(2):540-549.

［4］ Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth. Semin Oncol. 2002,29(6 Suppl 16):15-18.

［5］ Tyagi P. Bevacizumab,when added to paclitaxel/ carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-mall-cell lung cancer：preliminary results from the ECOG 4599 trial. Clin Lung Cancer.2005,6(5):276-278.

［6］ Sandier A, Gray R, Perry MC, et a1. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006(355):2542-2550．

［7］ O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y,et a1. Endostatin：an endogenou s inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997,88(2):277-285.

［8］ 陳勝佳, 莊武, 鄒思平,等. 吉西他濱和順鉑聯合重組人血管內皮抑制素治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察. 中國實用醫藥2013,8(6):30-32.

［9］ 王萬金, 劉永煜, 張沂平, 等. 重組人血管內皮抑制素聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究．中國肺癌雜志,2005,8(4):283-290．

［10］ 李樹婷, 孫燕郾 腫瘤血管抑制劑的研究歷史、現狀和發展前景.癌癥進展,2003,1(1):80-87.

［11］ Ni Q, ji H, Zhao Z, et al. Endostar, a modified endostatin inhibits non-small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism.Eur J Pharmacol, 2009(614):1-6．

［12］ 程鑫,李凱. 血管內皮抑素與順鉑對Calu-6肺癌細胞聯合作用的觀察.天津醫藥, 2008(36)：371-374．

［13］ 付蕾, 樊青霞, 王留興, 等. 重組人血管內皮抑制素聯合含鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.腫瘤, 2012,32(1)：60-64.

［收稿日期：2014-05-26］

1. 4隨訪分析末次隨訪時間為2014年03月27日。計算疾病進展時間(TTP), 即自治療開始之日至PD的時間。

1. 5藥物不良反應的評價不良反應按照WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應分度標準評價［3］, 分為0~Ⅳ度。

1. 6統計學方法應用SPSS16.0軟件進行統計學分析, 計數資料比較采用χ2檢驗或Fish精確檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法進行。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2. 1近期療效試驗組的RR為37.93%, 對照組的RR為19.05%, 兩組比較差異有統計學意義(P<0.05), 試驗組的CBR為81.03%, 對照組為63.49%, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2. 2生存結果兩組均可評價TTP。試驗組中位TTP為7.9個月(95%CI為7.0~8.9), 對照組中位TTP為6.3個月(95%CI為5.6~7.0), 差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1疾病進展時間的Kaplan-Meier生存曲線

2. 3不良反應與治療相關不良反應主要包括白細胞、血小板下降、消化道反應、肝腎毒性、輕度心臟毒性(心電圖表現為房性或室性早搏、ST-T段改變, 臨床癥狀表現為心悸或者胸悶等)。嚴重不良反應主要為骨髓抑制或III~IV度消化道反應, 兩組差異無統計學意義(P>0.05)。心臟毒性方面試驗組高于對照組, 差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

1971年Folkman［4］首次提出了“腫瘤生長依賴于新生血管形成”的新理論。抗腫瘤新生血管的靶向治療逐步成為腫瘤治療研究中的熱點。ECOG4599研究證實, 采用貝伐單抗聯合化療治療6周期后, 以抗血管生成藥物維持治療至進展, 能明顯提高晚期非小細胞肺癌患者的療效, 平均生存期超過1年［5, 6］。目前貝伐單抗和血管內皮抑素是最具代表性的抗新生血管生成藥物［7］。重組人血管內皮抑素(恩度)是我國自主研發, 在既往研究中顯示了良好的療效［8, 9］。恩度是一種與細胞外基質膠原羧基末端具有同源性的內源性糖蛋白, 它通過抑制內皮細胞NO合成酶的激活、阻斷VEGF介導的信號轉導及抑制bcl-2/bcl-XL,bad表達促進內皮細胞凋亡等多種途徑阻斷血管生成, 從而起到抑制腫瘤細胞生長的作用［4, 10］。研究表明恩度使骨橋蛋白的表達下調, 進而誘導前MMP-2、MMP-9的表達下降, 抑制腫瘤轉移［11］。部分研究顯示血管內皮抑素通過下調bcl-2蛋白表達, 誘導凋亡［12］。恩度本身無細胞毒效應, 與化療藥物具有協同作用。

本研究中, 試驗組的有效率(RR)為37.93％, 對照組為19.05％(P=0.027)；試驗組的臨床獲益率(CBR)為81.03％, 對照組為63.49％(P=0.043)。說明恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效優于單純化療組, 可提高晚期非小細胞肺癌患者的有效率和臨床獲益率。試驗組的中位TTP較對照組延長1.6個月(分別為7.9和6.3個月), 差異有統計學意義(P=0.01)。研究結果與國內外的結果較為一致［7, 13］。毒副反應方面, 兩組均無治療相關性死亡病例。不良反應大多輕度, 表現為惡心、嘔吐、白細胞下降等, 心臟毒性表現為室早、房早及ST-T波改變。兩組差異無統計學意義(P=0.573)。

綜上所述, 恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌患者可以提高總有效率, 延長TTP, 且臨床耐受性良好。有較好的療效和安全性, 值得臨床推廣應用。

參考文獻

［1］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2002, 346(2):92-98.

［2］ Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, et al. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res. 2005,307(2): 292-304.

［3］ Hershman D, Jacobson JS, Mc Bride R, et al. Effectiveness of platinumbased chemotherapy among elderly patients with advanced ovarian cancer. Gyneclo Oncol, 2004,94(2):540-549.

［4］ Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth. Semin Oncol. 2002,29(6 Suppl 16):15-18.

［5］ Tyagi P. Bevacizumab,when added to paclitaxel/ carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-mall-cell lung cancer：preliminary results from the ECOG 4599 trial. Clin Lung Cancer.2005,6(5):276-278.

［6］ Sandier A, Gray R, Perry MC, et a1. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006(355):2542-2550．

［7］ O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y,et a1. Endostatin：an endogenou s inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997,88(2):277-285.

［8］ 陳勝佳, 莊武, 鄒思平,等. 吉西他濱和順鉑聯合重組人血管內皮抑制素治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察. 中國實用醫藥2013,8(6):30-32.

［9］ 王萬金, 劉永煜, 張沂平, 等. 重組人血管內皮抑制素聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究．中國肺癌雜志,2005,8(4):283-290．

［10］ 李樹婷, 孫燕郾 腫瘤血管抑制劑的研究歷史、現狀和發展前景.癌癥進展,2003,1(1):80-87.

［11］ Ni Q, ji H, Zhao Z, et al. Endostar, a modified endostatin inhibits non-small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism.Eur J Pharmacol, 2009(614):1-6．

［12］ 程鑫,李凱. 血管內皮抑素與順鉑對Calu-6肺癌細胞聯合作用的觀察.天津醫藥, 2008(36)：371-374．

［13］ 付蕾, 樊青霞, 王留興, 等. 重組人血管內皮抑制素聯合含鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.腫瘤, 2012,32(1)：60-64.

［收稿日期：2014-05-26］