血清生化標記物在缺血性腦卒中的表達及臨床應用

張利林 任惠

血清生化標記物在缺血性腦卒中的表達及臨床應用

張利林 任惠

缺血性腦卒中的發病機制是一系列血清生化標記物參與的病理生化反應過程, 其發病率、死亡率均很高, 若能早期診斷, 及時治療, 能降低致殘率、致死率, 促進神經功能恢復, 提高生活質量。目前研發現, 許多血清標志物與缺血性腦卒中的發展與病情評估有密切的關系, 可作為急性缺血性腦卒中患者早期診治及病情評估的重要指標。本文就缺血性腦卒中血清生化標記物的生物學特性及表達、臨床應用做一綜述。

血清生化標記物；缺血性腦卒中；表達；臨床應用

急性缺血性腦卒中是指因腦部血液供應障礙, 導致局部腦組織缺血缺氧性壞死, 而出現相應神經功能缺損的一類臨床綜合征。目前在臨床上, 缺血性腦卒中超早期的診斷、病情評估主要還是依靠病史及臨床表現、頭顱CT或MRI及PECT等檢查,但均有其局限性, CT在其超早期一般不能顯示病灶, 而MRI、PECT雖可以顯示, 但設備昂貴不能廣泛普及。但在腦卒中早期, 血清生化標志物的變化較早于影像學(CT、MRI)檢查, 并且檢測方法簡單易行。因此, 血清生化標志物是當前研究缺血性腦卒中診斷及治療的熱點。目前研發現一些血清標志物和缺血性腦卒中的發展與病情評估密切相關,比如細胞間黏附分子1(ICAM-1)、超敏C反應蛋白(CRP)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、 超氧化物酶(SOD)等。現就早期診斷缺血性腦卒中的血清標志物的表達及臨床應用作如下綜述。

1 細胞間黏附分子

1.1 ICAM-1的生物學特性 ICAM-1是由血管內皮細胞表達的最重要的一種黏附分子, 屬于免疫球蛋白超家族,克隆號為CD54, 是一種分子量為80～100 KD單鏈糖蛋白。ICAM-1可以與白細胞表面的相關受體結合, 誘導白細胞與血管內皮細胞的黏附及浸潤, 介導白細胞穿出血管壁, 產生炎癥反應［1］。在生理狀態下, sICAM-1一般僅在血管內皮細胞有較低水平的表達, 但是在組織受損時, 比如缺血、缺氧、損傷、炎癥時, 在多種細胞因子刺激下, 血管內皮細胞表達ICAM-1的水平上調, 發生病理生理與生化反應, 產生臨床癥狀。ICAM-1可作為血管內皮細胞受損、活化及炎癥反應的標志物。

1.2 ICAM-1與缺血性腦卒中 在急性腦缺血后, ICAM-1的表達明顯上調, 誘導白細胞與內皮細胞黏附, 阻塞微血管,導致部血液循環障礙［2］,并釋放氧自由基、蛋白水解酶等直接損傷內皮細胞導致血腦屏障破壞, 繼發腦水腫、神經元的損傷, 導致持續缺血所引起的線粒體功能衰竭, 引起缺血再灌注損傷［3］。研究發現, 在腦缺血后, 腦細胞中的ICAM及中性粒細胞急劇升高, 其誘導白細胞大量浸潤到缺血組織,釋放多種炎癥介質和細胞因子, 如內毒素、白細胞介素-1、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及γ-干擾素等, 導致缺血性再灌注損傷, 形成惡性循環導致或加重腦細胞損傷［4］。因此, 血清ICAM-1是一種炎癥標志物, 可作為對急性腦梗死的早期診斷及病情監測的重要指標。

2 超敏C反應蛋白

2.1 CRP的生物學特性 CRP是常見的非抗體性蛋白質,由肝細胞在白細胞階素(IL-6)的作用下產生, 由非共價地結合為盤形多聚體, 分子量一般為12～15萬。CRP是反映炎癥反應或組織損傷時的一種非特異性反應,與其病理反應成正比。在正常健康人群中, 血清的CRP值一般非常低,但在炎癥或損傷時, 血清中CRP在3～5 h內急劇升高, 可在24～48 h內達到高峰, 當其病理反應逐漸好轉時, 在1周內迅速降至正常。此外, CRP是與動脈粥樣硬化的發生及發展有密切聯系［5］。在動脈粥樣硬化斑塊內, CRP能調節單核細胞聚集,刺激細胞間黏附因子分泌, 誘導內皮細胞致炎因子表達, 造成血管內膜受損、血栓形成, 與腦梗死的發展關系密切。

2.2 CRP與缺血性腦卒中 CRP與動脈粥樣硬化密切相關,是炎癥狀態血栓形成的介導和標志物, 是缺血性腦卒中的危險因素之一。在腦缺血后, CRP表達水平增加, 其機制可能與通過激活補體途徑參與炎癥反應, 導致血管內皮細胞損傷,血管黏附分子的表達水平增加, 導致斑塊破裂及局部血栓形成, 產生循環障礙, 加重再灌注損傷［6］。研究表明［7］CRP濃度的高低與與腦梗死灶面積大小及腦梗死病情的嚴重程度呈正相關, 大面積梗死患者CRP水平明顯高于小面積梗死患者。文獻報道［8］, 腦梗死患者在急性期血清CRP具有較高的水平, 是正常人群的3～4倍。血清中CRP水平的高低反映了體內炎癥反應的強度, 其表達水平升高提示炎癥介質活性和含量迅速增加,可加速梗死區半暗帶的惡化, 加重腦組織的損傷。因此, 檢測血漿CRP水平對腦梗死的預防、診斷有重要的臨床價值。

3 烯醇化酶的生物學特性

3.1 烯醇化酶(NSE)是由免疫性質不同分為三種亞基(α、β、γ), 以二聚體形式組成生化性質不同的五種同工酶(αα, ββ, γγ, αβ, αγ), 其中γγ型主要存在于神經元和神經內分泌細胞內, 故稱為神經元特異性烯醇化酶。正常情況下血清中NSE含量較低, 而其濃度升高預示著神經細胞的損害。當腦細胞缺血缺氧壞死后, 由于血腦屏障的破壞, 許多炎癥介質和細胞因子進入血液循環, 而NSE具有敏感性和特異性, 可最先釋放進入腦脊液中后再迅速進入血液循環, 為腦細胞損傷后檢測血清中NSE的變化提供了理論依據［9］。在腦細胞缺血缺氧6～12 h內, 導致NSE應激性升高, 同時炎癥介質或細胞因子誘導腦細胞損傷, 形成級聯反應, 導致腦細胞水腫范圍進一步擴大, 惡性循環, 導致NSE持續較高水平, 在2周后才開始逐漸下降, 逐漸恢復正常水平。NSE在熱穩定性、脲變性以及高濃度的氯離子環境中比較穩定, 并且檢測起來簡單易行, 故目前NSE與缺血性腦卒中的關系已成為醫學的研究熱點。

3.2 NSE在缺血性腦卒中的表達 神經元特異性烯醇化酶是一種神經系統特異性蛋白質, 是神經元的標志酶。血清NSE的表達水平與腦細胞損傷的范圍呈正相關。黃招君等［10］對腦梗死患者不同體積大小梗死組血清NSE水平進行比較, 發現其水平與梗死灶體積大小成正相關, 梗死體積越大, 神經功能缺損越嚴重,血清NSE水平表達越高, 且與病情嚴重程度呈正相關。林紹鵬等［11］對影響急性腦梗死患者預后的因素進行了回顧性的病例對照分析, 發現預后不良組的NIHSS評分和血清NSE水平明顯高于預后良好組, 證實急性期血清NSE水平升高為預后不良組患者的獨立危險因素。也有研究證實［12］NSE是腦組織損傷的早期生化標記物, 即使頭顱CT或MRI上無明顯梗死病灶時, 血清中的NSE表達已處于較高水平, 表明檢測血清NSE水平對急性腦梗死的診治和病情評估具有重要的臨床意義。

4 超氧化物酶的生物學特性

4.1 超氧化物歧化酶(SOD)于1969年被MeCord和Fridovich從牛紅細胞中首次發現并提取獲得, 并被確認是一類金屬酶,是酸性蛋白以共價鍵與金屬輔基結合。氧化物歧化酶是酶促防御系統中一種重要的氧自由基清除劑,保護機體免受損傷［13］,是專一的、特效的底物誘導酶。超氧化物歧化酶廣泛存在于生物體內, 參與細胞缺血壞死與再生、炎癥、腫瘤、心腦血管疾病等病理生理及生化反應過程, 清除氧化自由基,保護機體免受損傷而起著極其重要作用。

4.2 超氧化物酶在缺血性腦卒中的表達 SOD則是機體清除氧自由基的重要酶系之一, 其能催化自由基發生歧化反應,清除自由基, 使細胞免受損傷, 其清除自由基活性的高低可直接反映機體清除自由基的能力,因此, 測定急性腦血管病患者血清中SOD含量可以間接了解到機體腦細胞被破壞的程度。陸建明等［14］對比不同面積大小的腦梗死患者, 研究發現大面積組的SOD表達水平顯著低于小面積組, 大面積組腦組織損傷程度與SOD間呈顯著負相關。也有文獻報道［15］提示SOD 被認為是機體防止自由基損害的第一道防線, 腦梗死急性期因缺血缺氧性損傷消耗了大量SOD, 從而降低了SOD活力, 加重腦組織缺血性再灌注損傷。因此, SOD的檢測對腦損傷程度的了解及預后評估有重要臨床意義, 同時也為自由基清除劑的應用提供了有價值的依據。

5 小結

急性缺血性腦血管病是一種嚴重危害人類健康的常見病, 嚴重威脅患者生活質量。隨著對缺血性腦卒中發病機制研究的逐漸深入, 以及病理、生化與免疫技術的發展, 血清標記物的檢測不僅有助于判斷急性腦梗死的嚴重程度、預后和療效, 而在急性缺血性腦血管病新的治療方法的臨床研究中起重要作用,前景較被看好。

［1］ Diamond MS, Stanuton DE, Marlin SD, et al.Binding of the Intergrin Mac-l to the third immunoglobulin like domain of ICAM-l and its regulmion by glycosylation.Cell, 1991, 65(6):961-971.

［2］ 張麗慧, 魏爾清.ICAM-1、VCAM-1在腦缺血損傷炎癥機制中的作用及調控.中國藥理學通報, 2005, 21(11):1281.

［3］ McCall J, Cox M, Wattchow D.Analvsis of local recuiTencerates surgery alone for rectal cancer.Int J ColorectalDisease, 1995, 10(3):126-132.

［4］ Iida H, Schmeichel AM, Wang Y, et al.Orchestration of the inflammatory respons in ischemia-reperfusion injury.J Peripher Nervsyst, 2007, 12(2):131-138.

［5］ 杜怡峰, 徐勇, 陳峰, 等.急性腦梗死患者血清slCAM-1變化及臨床意義.山東醫藥, 2003, 43(1):4-5.

［6］ 律靜.同型半胱氨酸聯合超敏C 反應蛋白、D-二聚體、頸動脈內膜厚度與腦梗死的關系.陜西醫學雜志, 2013, 42(12): 1602-1603.

［7］ 張國瑾, 趙增榮.國外腦血管病研究進展.北京:中國醫藥科技出版社, 2000:116, 124.

［8］ 何晃養.腦梗塞患者血清超敏C-反應蛋白的動態變化及臨床意義.中國農村衛生, 2013(01Z):107-108.

［9］ Burke AP, Tracy RP, Kologie F, et al.Elevated c-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death :association with different pathologies.American Heart Association, 2002, 105(17):2019.

［10］ 黃招君, 李輝華, 李名生.神經元特異性烯醇化酶與急性腦梗死的相關性研究.中國醫藥科學, 2013, 3(23):12-14.

［11］ 林紹鵬, 殷建瑞.血清神經元烯醇化酶水平對急性腦梗死患者轉歸的預測價值.山東醫藥, 2014, 54(4):7-9.

［12］ 黃偉雄, 李玉權, 邱素麗, 等.急性腦梗死患者血清神經元特異性烯醇化酶的表達及臨床意義.中國實用醫刊, 2013, 40(6):4-5.

［13］ Kim KS, Choi SY, Kwon HY, et a1.Aggregation of alpha-synudein induced by the Cu, Zn-superoxide dismutase and hydrogenperoxide system.Free Radic Biol Med, 2002, 32(6): 544-550.

［14］ 陸建明, 馬云寶, 高雷華.缺血性腦卒中患者血漿ET-CGRP和血清MDA～SOD 的測定及其意義.標記免疫分析與臨床, 2005, 12(1): 7-9.

［15］ 王軍, 侯秀峰.腦梗塞患者血清中SOD, MDA, HCY測定與臨床意義.醫學信息(上旬刊), 2011, 24(2):709.

2014-04-14］

650011 云南省第三人民醫院神經內科(張利林)；昆明醫科大學第一附屬醫院神經內科(任惠)

任惠