米非司酮在婦產科臨床應用研究

陳冬云

米非司酮是炔諾酮的衍生物, 在體內與孕酮競爭性受體時, 其親和力比孕酮高, 因此成為孕酮的拮抗劑。米非司酮常用于婦產科臨床, 因其不含雌激素、孕激素、雄激素、抗雌激素等激素, 廣泛應用于臨床非手術性早期抗孕。米非司酮與孕酮、糖皮質激素等的受體結合時, 與子宮內膜孕酮受體親和力約為黃體酮的5倍, 是較為有效的抗孕藥物。

1 作用機理

抗孕激素米非司酮是一種新型合成類固醇藥物, 其化學結構中第11位的苯基基團的特點, 在與孕酮競爭受體時其親和力高, 阻斷孕激素活性, 成為抗孕激素藥物。米非司酮吸收快, 服藥后1 h達到高峰, 使蛻膜萎縮、壞死, 絨毛組織變性, 黃體溶解、胚囊壞死, 最終達到抗孕、抗著床、誘導月經的效果。此外, 米非司酮還能抑制子宮內膜細胞釋放的前列腺素F2a, 抑制前列腺素代謝酶, 增強子宮平滑肌的敏感性, 促進子宮收縮、宮頸軟化。米非司酮對垂體、下丘腦、卵巢軸等功能有一定影響, 影響子宮內膜的發育, 抑制排卵。影響下丘腦垂體功能, 減少促卵泡素(FSH)、黃體生成素(LH)的釋放水平, 促進黃體的溶解以達到抗孕作用。

2 臨床應用

米非司酮應用現代婦產科臨床普遍, 主要涉及終止早、中、晚期妊娠、宮內死胎引產、子宮肌瘤、過期流產、子宮內膜異位癥、緊急避孕等多種婦產科臨床疾病。

2.1 早期妊娠 臨床上可以接診到由于各種原因需要終止早期妊娠的婦女, 而米非司酮作為一種流產藥物應用于婦產科在國內外較為廣泛, 其安全性高, 效果理想, 對育齡婦女今后的妊娠無較大的影響。終止早孕作為米非司酮最早、最為成熟的臨床應用, 其用藥方法大多數分為兩種：分次法和頓服法［1］。在臨床上, 由于頓服法副作用明顯, 常應用的是分次法：第1日清晨8:00口服25 mg米非司酮, 后25 mg/12 h×3 d, 總攝入量150 mg, 注意服藥前后禁食2 h,第4日清晨8:00再服米索前列醇600μ g。頓服法：第1日清晨8:00頓服150 mg米非司酮, 服藥前后禁食2 h, 第4日早8:00服米索前列醇600μ g, 與分次法在流產成功率、流產后陰道出血持續時間、月經的恢復等略有差異, 差異無統計學意義, 但在不良反應上有明顯差異。另外, 米索前列醇的用藥在近年來的研究中有所改良, 有報道陰道放置法優于口服。陰道置藥用量少, 減少了此藥對胃腸道的刺激。

2.2 中期妊娠 妊娠中期, 胎兒骨骼漸成, 羊水量隨妊娠時間增多, 常用的手術流產方法都存在相應的弊端, 例如單純負壓吸引難達目的, 擴宮鉗夾術操作困難、風險大, 羊膜內給藥不易給藥成功。米非司酮作為激素類藥物, 與米索前列醇配伍使用, 二者協同作用后再施以鉗刮術, 就能達到很好的效果。米非司酮能夠阻斷孕酮作用, 使蛻膜變性壞死、宮頸軟化、子宮平滑肌對前列腺素敏感性增加, 后者引起宮縮,排出妊娠產物。在中期妊娠單獨使用米非司酮會產生強烈的副作用, 可能致死, 因此禁止妊娠中期單獨使用米非司酮終止妊娠。目前, 米非司酮合用米索前列醇的藥物終止妊娠是中期引產較為常用的方法, 在北歐［1］成為標準方法。

2.3 晚期妊娠、過期流產及宮內死胎引產 晚期妊娠、宮內死胎引產是米非司酮應用的較為特殊類型。過期妊娠中米非司酮的應用效果較好, 米非司酮200 mg［2］, 臨產實際縮短, 減少了催產素的用量, 無不良反應, 晚期妊娠引產對胎兒遠期安全應予以關注。有報道［2］表明米非司酮可造成胎兒肝、腎、肺細胞壞死。過期流產、死胎引產因不必考慮胎兒健康問題, 應用廣泛且效果良好。

2.4 稽留流產 稽留流產是一類較為特殊妊娠終止類型,此類患者蛻膜絨毛變性壞死, 激素水平低, 米非司酮作為一類激素易干擾體內雌激素受體、孕激素受體間的平衡, 增加雌二醇量, 增加子宮敏感性, 抑制孕酮作用, 導致流產。采用米非司酮與米索前列醇配合使用, 在促使子宮內膜釋放前列腺素、宮頸軟化、子宮收縮的同時, 后者增加了子宮平滑肌張力, 加快子宮收縮, 最終達到終止妊娠排出組織物的效果。晚期過期流產易存在凝血功能異常、胚胎組織機化, 因此手術困難大, 風險高, 還可能在術后發生感染、殘留等并發癥。米非司酮、米索前列醇聯合使用效果良好, 宮頸軟化成熟、宮口擴張也利于手術的進行, 排出胚胎組織、終止妊娠的效果。

2.5 緊急避孕 放置宮內節育器是最有效的無保護性交后避孕法, 但此法有條件限制, 僅適合于一部分婦女。且宮內節育器對婦女有一定危險, 可能引起盆腔感染, 放置節育器還需要相應的設備、技術, 因此藥物避孕成為常采用的方法。20世紀90年代開始有人研究米非司酮在避孕方面的應用,米非司酮作為緊急事后避孕藥物能用于整個月經周期。排卵前, 米非司酮服后能抑制卵泡生長發育, 或抑制排卵、延后排卵；排卵后, 影響受精過程、抑制子宮內膜發育；黃體早期能夠使子宮內膜上皮細胞凋亡改變子宮內膜的接受性和胚胎植入, 受精后則誘發流產以終止妊娠。米非司酮從1993年開始作為一種高效的緊急避孕藥投入市場使用, 有多種服藥方法, 現在10 mg為較常規的用于緊急避孕的有效劑量,在事后120 h內仍有較好的避孕效果。米非司酮是不適合放置宮內節育器婦女較為理想的緊急事后避孕藥, 但服用后有部分人會出現惡心、嘔吐、下腹痛、乏力、乳房脹痛、頭痛等不良反應, 因此服藥一定要遵循醫囑。

2.6 異位妊娠的治療 異位妊娠是婦產科較常見的疾病,在現代技術不斷提高的今天, 早期異位妊娠診斷率高。隨著人們知識水平的提高, 對生育功能保留的追求也較強, 因此異位妊娠的治療方案也隨之變化, 不再是單純的手術治療轉而為保守治療。甲氨蝶呤是異位妊娠治療較早使用的藥物,今年來, 由于米非司酮在流產中的應用日趨廣泛, 米非司酮也用于異位妊娠的治療, 有方案也將甲氨蝶呤與米非司酮聯合使用, 甲氨蝶呤一般為肌內注射配合［3］, 效果良好。

2.7 治療子宮肌瘤 子宮肌瘤是婦科常見疾病, 有研究表明子宮肌瘤的發生發展與孕激素有關, 藥物治療主要目的是降低體內雌激素水平, 米非司酮能夠對某些激素產生影響。藥物治療能夠抑制肌瘤的生長, 且不影響生活質量。有實驗表明, 米非司酮可抑制肌瘤與子宮肌層細胞, 而在加入孕酮可以重新激活這些細胞生長［2］。有報道也稱發現個別子宮內膜癌病例, 這可能與米非司酮對孕激素的對抗作用有關。

2.8 子宮內膜異位的治療 子宮內膜異位主要臨床表現為痛經, 對患者生活影響大, 因此治療此類病癥對患者有改善生活質量的作用, 米非司酮的小劑量使用能夠保持月經原有周期, 緩解痛經癥狀。此外, 由于子宮內膜異位, 可能對妊娠幾率造成影響, 而米非司酮對子宮內膜異位的質量能夠改善臨床痛經癥狀, 提高妊娠率。小劑量米非司酮治療子宮內膜異位已廣泛推廣。

2.9 子宮腺疾病 子宮腺疾病是較為特殊的子宮內膜異位癥, 即子宮內膜異位與子宮肌層, 臨床癥狀多為痛經、經期延長、子宮增大等, 也常伴有子宮肌瘤、子宮內膜過度增長等。手術治療常為子宮切除術, 但子宮切除后對婦女身心傷害較大, 因此近年多采用藥物治療。米非司酮對子宮腺疾病治療效果好, 為保守治療的可選方法之一, 值得臨床推廣應用。

3 對惡性腫瘤的作用

米非司酮對乳腺癌細胞生長的作用尚不明確, 但米非司酮對乳腺腫瘤細胞生長的抑制與三苯氧胺(TMX)有協同作用, 因此有望將米非司酮使用于乳腺癌的治療。子宮腫瘤是女性常見的致病性疾病, 其發病率逐年上升, 成為威脅女性的又一大殺手。大量的臨床實驗表明, 孕激素對子宮腫瘤的生長有一定的影響, 因此米非司酮可應用這一機理治療子宮的腫瘤。

米非司酮在婦產科臨床應用廣泛, 但也有多種禁忌證。一般來說, 對米非司酮過敏者禁用；腎上腺皮質功能不全者也要禁用；心、肝、腎功能不全者慎用。宮外孕可能性患者禁用。

另外在用于緊急避孕服用米非司酮時, 只能在醫生護理過程中使用, 藥店不能單獨出售。服藥后注意不良反應, 不良反應較嚴重時醫生應予以治療措施。服藥后注意在合適的時間進行復查, 以確認米非司酮的療效, 避免因漏診造成的并發癥、后遺癥。

米非司酮在婦產科應用廣泛, 并有望在抗腫瘤等惡性疾病取得更高進展。

［1］桑芬蘭.米非司酮在婦產科臨床的應用現狀及展望.山西醫藥雜志, 2011, 40(10):1005-1008.

［2］李邀弟.米非司酮在婦產科的臨床應用.海峽藥學, 2004, 16(6):103-106.

［3］鄧代玉.米非司酮在婦產科的臨床應用及研究進展.中國保健營養, 2012(6):1512-1513.