重癥支氣管哮喘與真菌研究進展

喬雅楠 張睢揚 李 波

近年大量證據提示，在支氣管哮喘(哮喘)的誘發和加重危險因素中，吸入真菌過敏原是重癥哮喘的重要誘因。真菌過敏原的直接暴露在哮喘的發生中起著非常重要的作用[1]，現就嚴重的哮喘與真菌的相關聯系進行綜述。

一、真菌致敏的嚴重哮喘

重癥哮喘可由多種因素引起，有很多證據顯示哮喘患者中存在真菌致敏，且在真菌致敏和哮喘發病率、癥狀嚴重程度、甚至病死率之間存在明顯的相關性[2-3]。英國學者Dening提出了一種哮喘的新類型——真菌致敏的嚴重哮喘(severe asthma with fungal sensitation，SAFS)。這是一類由于真菌敏感導致的嚴重哮喘，Denning等對SAFS提出了以下的診斷標準：① 難以控制的嚴重哮喘，嚴重哮喘是指在應用大劑量的吸入糖皮質激素和長效β受體激動劑仍無法控制或者需要持續的糖皮質激素的應用；② 真菌過敏：真菌皮膚點刺試驗陽性或者真菌抗原特異性的血清IgE陽性；③ 未達到變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)的診斷標準。

大量的研究已證實了哮喘惡化嚴重程度與真菌過敏之間的關系。歐洲共同體呼吸健康調查(European community respiratory health survey,ECRHS )組織調查了1132例成年哮喘患者，發現哮喘嚴重程度(按照肺功能、住院治療、口服激素要求來衡量)與鏈格孢子菌和分枝孢子菌敏感性有關。Harley等[4]發現嬰兒在出生3個月內，如果接觸孢子和子囊孢子，日后發生哮喘的概率高于對照組。Niedoszytko等[5]在105例哮喘患者中證明對霉屬或蠕孢子菌致敏但不對其他真菌敏感(包括曲霉菌、鏈格孢子菌、分枝孢子菌和其他)者與哮喘嚴重程度和哮喘住院治療有關。另一個涉及258例哮喘患者的研究發現，對毛癬菌屬致敏但不對其他真菌敏感與嚴重的哮喘有關[6]。最近的研究發現,真菌致敏普遍存在需要入院治療的嚴重哮喘患者之中[7]。事實上這項研究的作者認為真菌致敏是重癥哮喘的誘因、公認的危險因素，并且幾個原因被假定用來解釋了這種誘發關系[7]。此外,對于哮喘患者來說，真菌過敏和暴露真菌與入院率及急診就診明顯相關。盡管大量的證據證實了哮喘嚴重程度和真菌致敏的聯系，但是真菌暴露的問題沒有得到應有的關注[8]。大量證據暗示在哮喘患者中測試真菌敏感性有可能識別那些人群有患上嚴重哮喘的風險[9]。在歐洲的一項研究中，對824例哮喘急性發作的患者進行皮膚點刺實驗，其中陽性占78%[10]。因此，建議將皮膚真菌測試和/或真菌特定的抗過敏原吸收試驗包含在嚴重的哮喘診斷檢查中[12]。Zureik等建議真菌過敏的患者應該接受治療并監測他們的癥狀，尤其是在空中真菌孢子計數高的季節中監測。他們還建議應鼓勵患者通過保持良好的通風減少室內真菌暴露，并減少潮濕的居住條件。

SAFS的發病機制可能為大多數真菌所產生可漂浮有機物所致，漂浮有機物刺激呼吸道黏膜，引起過敏性呼吸道炎癥、呼吸道超敏反應以及通過巨噬細胞和/或中性粒細胞增強免疫反應。而曲霉孢子能直接加重支氣管上皮損傷和增加氣道反應性[12]。對SAFS的治療主要在于對哮喘的控制，60%左右的SAFS的患者可從伊曲康唑的治療中獲益。因此，Dening等[13]用伊曲康唑對SAFS患者進行治療取得了很好的療效。抗真菌治療對于SAFS有效的機制可能有3個[14]：①減少了真菌的負荷可以減輕過敏反應；②伊曲康唑可能提高吸人性激素的抗炎作用。伊曲康唑是肝臟CYP3A4酶抑制劑，可能會增加布地奈德和氟替卡松的血濃度；③伊曲康唑還可能有免疫調節作用，伊曲康唑(1 mmol/L)可以抑制Th2的炎癥介質白細胞介素IL-4和IL-5，并可通過抑制干擾素(interferon,IFN-γ)的產生控制超敏反應。國外學者建議伊曲康唑治療SAFS的療程需要8個月以上，國內研究提倡個體化療程，但治療SAFS最佳劑量和持續時間仍然不清楚。伊曲康唑也有許多副作用，在一項189例接受伊曲康唑抗真菌(平均每天400 mg)治療的研究中，約39%的患者發生了副作用。還有許多藥物與伊曲康唑相互作用，最重要的是，它可能抑制特非那定、阿司咪唑、西沙必利的肝臟代謝，延長心電QT間隔，從而增加心律失常的風險。伊曲康唑還可能抑制甲強龍的新陳代謝(但不是氫化潑尼松)導致包括腎上腺功能不全的副作用的增加。伴隨著使用伊曲康唑和吸入布地奈德引起腎上腺抑制也有報道。因此,伊曲康唑應該理智的用于SAFS患者。

二、曲霉菌和嚴重的哮喘

曲霉菌與哮喘在很多方面有關聯。近年來的研究發現，28.5%的哮喘患者煙曲霉菌抗原皮膚試驗呈陽性，且與患者的哮喘嚴重程度呈明顯相關性，同時煙曲霉是重癥哮喘的獨立危險因素[15]。最常見的是哮喘患者對曲霉過敏，也就是說對曲霉菌超敏反應(aspergillus hyperspensitivity,AH)，它是ABPA發展的第一步，但只有少部分的AH患者發展為ABPA[16]。

1952年英國學者Hinson 等最先對ABPA進行了詳細描述。ABPA是一種非感染性、炎癥性肺部疾病，是人體對曲霉菌發生的超敏反應。ABPA常發生于過敏體質的哮喘和囊性纖維化患者，ABPA在哮喘患者中發病率為3.7%～11.0%，在囊性纖維化患者中發病率為2%～15%，入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率高達38.6%[17]。目前認為ABPA的發病機制可能主要是：吸人的曲菌孢子黏附于氣道上皮細胞，在支氣管樹的黏液中生長出菌絲體并出芽繁殖，產生大量霉菌毒素和煙曲霉抗原。其一方面減弱纖毛清污功能，破壞氣道屏障，誘導針對支氣管上皮的自身免疫反應，繼而炎癥細胞聚集并誘導速發及遲發變態反應。另一方面刺激CD4 T細胞向輔助T細胞(Th2)分化，釋放IL-4、5、13和IgE、IgG抗體形成，使組織和外周血中嗜酸性粒細胞增多，從而引起支氣管痙攣、黏液栓塞、中心性支氣管擴張、肺部炎性浸潤、肺間質纖維化等病理生理改變。2008年美國感染病學會臨床實踐指南 對ABPA的主要診斷標準有7項：①哮喘病史；②外周血嗜酸性粒細胞增多；③曲霉菌抗原皮內試驗快速反應陽性；④血清曲霉變應原沉淀抗體陽性；⑤血清總IgE增高(>0.471 U/L)；⑥肺浸潤(固定或游走性病變)病史；⑦中心性支氣管擴張。4項次要診斷標準：①染色和(或)培養法在痰標本中數次檢到曲霉菌；②咳痰栓病史；③抗曲霉菌抗原特異性IgE抗體增高；④曲霉菌抗原遲發型皮試陽性。

ABPA治療的主要目的是保護氣道和肺組織的正常結構及功能，包括控制急性癥狀、抑制機體對曲霉抗原的變態反應、在煙曲霉定植于氣道內前將其清除。急性期ABPA的治療原則為糖皮質激素加抗真菌藥物，最有效的治療方法為口服糖皮質激素，建議劑量為潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1，連續2周，6～8周內逐漸減量，不建議長期使用。吸入糖皮質激素治療可以早期緩解憋喘癥狀，但并不能影響肺部浸潤病灶的吸收。抗真菌藥物——伊曲康唑(200 mg口服，2次/d，持續16周)可抑制曲霉菌增生，限制氣道炎癥，可顯著緩解病情。文獻報道伏立康唑對囊性纖維化合并ABPA有效，可減少激素用量并降低IgE抗體水平，但肺功能改善不明顯[18]，伏立康唑可作為治療ABPA的二線抗真菌藥物，但因相關研究較少，仍需進一步臨床驗證。最近有文獻報道采用重組抗IgE抗體omalizumab治療ABPA可獲得良好效果[19]。

三、SAFS與ABPA比較

SAFS與ABPA的臨床表現與實驗室檢查有相似之處，如煙曲霉誘發的哮喘病例中，10% 的患者血清煙曲霉變應原可呈陽性反應。但兩者又有許多不同，如SAFS沒有肺部浸潤病灶和中央型支氣管擴張特征等。目前尚不清楚SAFS與ABPA二者之間有什么關聯性，見表1。

表1 SAFS與ABPA的臨床表現與實驗室檢查的比較

四、研究真菌加重哮喘的臨床意義

重癥哮喘患者長期接受廣譜抗生素和激素治療致使菌群失調，并且重癥哮喘患者的氣道免疫功能及其穩定性受到破壞，容易遭受真菌侵襲引起真菌感染，同時大量證據發現真菌致敏或/和感染也是重癥哮喘的重要危險因素。根據目前國際公認的規范化治療(全球哮喘防治創議)，對哮喘癥狀控制不佳或者反復發作的患者必須重視真菌感染的可能性。最新頒布的中華醫學會難治性哮喘防治指南也強調了對難治性哮喘患者應首先要排除真菌感染的可能性，必要時可給予抗真菌治療。

五、總結

真菌致敏與重癥哮喘有密切的關聯，兩者是否有因果關系仍有待進一步研究。各種真菌引起哮喘病患者致敏，但造成嚴重哮喘的SAFS最重要的過敏介質目前尚不完全明了。SAFS與ABPA的關系目前尚不清楚，SAFS也可能是ABPA的前期狀態。伊曲康唑的作用在SAFS治療上仍需要進一步的評估。

參 考 文 獻

1 Green BJ,Sercombe JK,Tovey ER. Fungal fragments and undocumented conidia function as new aeroallergen source[J]. J Allergy Clin Immunol,2005,115(5): 1043-1048.

2 Madani Y,Barlow A,Taher F. Severe asthma with fungal sensitization：a case report and review of literature[J]. J Asthma,2010,47(1): 2-6.

3 Agarwal R,Gupta D. Severe asthma and fungi: current evidence[J].Med Mycol,2011,49(Suppl 1)：S150-S157.

4 Harley KG,Macher JM,Lipsett M,et al. Fungi and pollen exposure in the first months of life and risk of early childhood wheezing[J]. Thorax,2009,64(4): 353-358.

5 Niedoszytko M,Chelminska M,Jassem E,et al. Association between sensitization to Aureobasidium pullulans(Pullularia sp) and severity of asthma[J]. Ann Allergy Asthma Immunol,2007,98(2): 153-156.

6 Matsuoka H,Niimi A,Matsumoto H,et al . Specifi c IgE response to trichophyton and asthma severity[J]. Chest,2009,135(4): 898-903.

7 O′Driscoll RB,Hopkinson L,Denning DW. Mold sensitisation allergy iscommon amongst patients with severe asthma requiring multiple hospital admissions[J]. BMC Pulm Med,2005,5: 4.

8 Woodcock A.Moulds and asthma: time for indoor climate change?[J]. Thorax,2007,62(9): 745-746.

9 Denning DW,O′Driscoll BR,Hogaboam CM,et al. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence[J]. Eur Respir J,2006,27(3): 615-626.

10 Bartra J,Belmonte J,Torres-Rodriguez JM,et al. Sensitization to Alternaria in patients with respiratory allergy[J]. Front Biosci,2009,14: 3372-3379.

11 Currie GP,Douglas JG,Heaney LG. Difficult to treat asthma in adults[J]. BMJ,2009,338: b494

12 Dening DW,0′Driscoll BR,Hogaboam CM,et al. The link between fungi and severe asthma：a summary of the evidencer[J]. Eur Respir J,2006,27(3): 615-626．

13 Dening DW,O′Driscoll BR,Powell G,et al. Randomized controlled trial of oral antifungal treatnlent for severe asthma with fungal sensitization[J]. Am J Respir Crit Care Med,2009,179(1): 11-18.

14 Pasqualotto AC,Powell G,Niven R,et al. The effects of antifungal therapy on severe asthma with fungal sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]． Respirology,2009,14: 1121-1127.

15 Maurya V,Gugnani HC,Sarma PU,et al. Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulm onary aspergillosis in patients with asthma[J]. Chest,2005,127(4): 1252-1259.

16 Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergi11osis[J]. Chest,2009,135: 805-826．

17 Agarwal R,Nath A,Aggarwal AN,et al. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with acute severe asthma in a respiratory ICU in North India[J]. Mycoses,2010,53(2): 138-143.

18 Glackin L,Leen G,Elnazir B,et al. Voriconazole in the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis[J]. Ir Med J,2009,102(1): 29.

19 Lin RY,Sethi S,Bhargave GA. Measured immunoglobulin E in allergic bronchopulmonary.aspergillosis treated with omalizumab[J]. J Asthma,2010,47(8): 942-945.