曲氨奈德對肉芽腫乳腺炎腫塊期Ki67影響的臨床研究

趙海軍 王月珠 鄭艷潔 劉冰冰 劉少雷 李紅燕

·論著·

曲氨奈德對肉芽腫乳腺炎腫塊期Ki67影響的臨床研究

趙海軍 王月珠 鄭艷潔 劉冰冰 劉少雷 李紅燕

目的在曲氨奈德治療肉芽腫乳腺炎腫塊期的過程中，做病理檢查時，檢測其免疫組化Ki67治療前后的表達程度，分析曲氨奈德對肉芽腫乳腺炎的影響價值。方法2008年3月至2012年12月，隨機選取確診為肉芽腫乳腺炎的患者122例，把曲氨奈德治療的患者作為實驗組，把單純用針吸等治療作為對照組。每組61例，對比2組治療肉芽腫乳腺炎腫塊期時，免疫組化檢查Ki67在治療前后的表達變化，分析曲氨奈德在提高療效、縮短病程方面的臨床價值。結果實驗組治療前后Ki67表達不同，治療前的表達>30%57例，治療5個月后>30%12例，對照組治療前>30%56例，治療5個月后33例，經卡方檢驗，試驗組和對照組治療前后對比有統計學意義(P﹤0.05)。試驗組在治療2個月、3個月、4個月、5個月時，治愈例數分別是36例、42例、53例、58例，總治愈率95%，對照組在治療2個月、3個月、4個月、5個月時，治愈例數分別是21例、31例、33例、36例，總治愈率59%，實驗組治愈率明顯高于對照組差異有統計學意義(P<0.05)。結論曲氨奈德治療肉芽腫乳腺炎腫塊，能降低其細胞增值活性，可以提高療效、縮短療程，增加治愈率，對肉芽腫乳腺炎爭取保守治療機會有重要意義。

肉芽腫乳腺炎腫塊期；曲氨奈德；Ki67；治療效果

肉芽腫乳腺炎也稱肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis，GLM)，病理上表現為以乳腺小葉周圍形成肉芽腫為特征而命名，是免疫機制介導的炎癥疾病[1]，由于臨床表現多樣，容易與導管擴張癥和炎性乳癌等混淆，經常被誤診誤治。患者發病初期，經常表現為突發乳腺腫塊，治療正確可以避免手術，所以，根據該病的發病特點，采用中西醫結合治療很重要。該病是免疫性疾病，沒有繼發感染時使用抗生素治療無效。臨床上一般通過粗針穿刺病理檢查確診，確診后給予針吸治療有一定效果，實踐證明，如果配合曲氨奈德治療效果顯著，多數可以避免手術。從其發病與炎性乳癌的相似性，我們探討曲氨奈德對肉芽腫組織免疫組化的影響，從而分析曲氨奈德治療肉芽腫乳腺炎的臨床價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年3月至2012年12月確診的肉芽腫性小葉性乳腺炎患者，隨機分為試驗組和對照組，2組年齡、病程、病情、文化程度方面差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組為局部進行曲氨奈德注射治療組，共61例，年齡33～42歲；病史10～14 d；對照組為單純腫塊穿刺針吸，共61例，年齡32～44歲；病史11～14 d。

1.2 診斷標準 患者在發病初期，即給予粗針穿刺病理檢查，確診為肉芽腫性小葉乳腺炎。

1.3 治療方法 (1)實驗組：常規消毒后，先用10 ml注射器于腫塊表面壓痛最明顯處(阿是穴)，或者在乳根、屋翳穴位進針，進行局部浸潤麻醉，采用20 ml一次性注射器，筒芯的后面加特殊制成的手柄，起到手握方便，保持持續增大負壓的作用。固定腫塊，穿刺針進入腫塊內，反復提插，可在腫塊不同方向穿刺，但針尖不應超過腫塊的對側面，針吸治療每次10 min，每周2次，共治療5個月；在常規針吸治療結束后，抽吸曲氨奈德(揚子江藥業有限公司生產，國藥準字HZ20119867)50 mg，用2 ml 0.9%氯化鈉溶液稀釋，從針吸穿刺的針眼注射入腫塊內不同部位，注射部位選擇腫塊質硬、質韌的地方，每周2次，共治療5個月。(2)對照組：上述治療中不配合曲氨奈德治療。

1.4 治愈標準 患者無乳房疼痛等不適，乳房腫塊消失，無乳房紅腫，經乳房彩超復查，無低回聲區，經過資深彩超專家判斷為痊愈。

1.5 免疫組化測定 Ki67陽性物質棕黃色顆粒位于細胞核,以每高倍鏡視野肉芽腫細胞中，陽性細胞所占百分比為測定指數，陽性細胞比例≥30%為高表達，<30%為低表達。

1.6 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 試驗組和對照組治療前后Ki67表達的比較 試驗組治療前后Ki67表達不同，治療前的表達≥30%57例，治療5個月后≥30%12例，對照組治療前≥30%56例，治療5個月后33例，試驗組和對照組治療前后對比有統計學意義(P﹤0.05)。見表1。

表1 2組治療前后Ki67表達的比較 例

2.2 試驗組和對照組治療效果的比較 試驗組在治療2個月、3個月、4個月、5個月時，治愈例數分別是36例、42例、53例、58例，總治愈率95%，對照組在治療2個月、3個月、4個月、5個月時，治愈例數分別是21例、31例、33例、36例，總治愈率59%，試驗組與對照組比較，有統計學意義(P﹤0.05)，試驗組治愈率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療效果的比較 例

注：與試驗組比較，*P<0.05

2.3 不良反應 治療過程中未見明顯不良反應。

3 討論

肉芽腫乳腺炎臨床表現缺乏特異性，容易被誤診，大多數患者因為生氣等誘因后突發腫塊，很容易在發病早期被誤診為炎性乳癌。但肉芽腫性乳腺炎炎性腫塊多發生于乳暈后區，而炎性乳腺癌多發于乳房外上象限。肉芽腫性小葉乳腺炎較表淺時，顯示局部水腫增厚，而炎性乳癌皮膚改變常更嚴重、更廣泛，可見特殊的橘皮樣皮膚。肉芽腫性小葉乳腺炎病變常較局限，鉬靶顯示乳腺局部密度增高，常有邊界不清腫塊，腫塊內可夾雜脂肪影，而乳腺癌腫塊內結構扭曲，密度高，邊界不規則或伴毛刺等提示診斷[2]。該病也容易被誤診為漿細胞性乳腺炎，但漿乳是導管內分泌物長期積累形成的炎癥反應，腫塊發生不像肉芽腫乳腺炎迅速，漿細胞乳腺炎好發于50歲左右，病程較長，多有較長時間的緩解期，沒有劇烈的變態反應表現，炎癥可以導致乳頭內陷，而很多人有先天性乳頭內陷，乳腺導管內分泌物長期不能順利排出，繼發了炎癥反應，所以可以有乳頭溢液。雖然也有疼痛，但遠不及肉芽腫乳腺小葉炎疼痛劇烈，發病初始部位與肉芽腫乳腺小葉炎正好相反，漿細胞乳腺炎從乳暈開始向周圍發展，而肉芽腫乳腺小葉炎從周圍向乳暈發展。病理是以導管為中心的大導管周圍炎，有一過性漿細胞反應，少有乳腺以外的反應，此與肉芽腫乳腺小葉炎具有本質不同，發病機制是導管擴張，管壁破損，內容物外溢誘發的炎癥，而肉芽腫小葉炎是炎癥介質破壞乳腺小葉誘發的變態反應，二者在發病初期要注意鑒別[3]。

目前對皮質激素治療肉芽腫乳腺炎的臨床價值仍有爭論，但我們經過多年的臨床觀察，對發病初期的肉芽腫性乳腺炎，針吸治療配合曲安奈德局部注射，可以完全痊愈。方法是：嚴格消毒后，在腫塊最痛點局部浸潤麻醉，空芯針向腫塊內不同方向穿刺，然后再用帶手柄的20 ml注射器抽吸，將炎癥介質滲出物反復抽吸，把曲安奈德稀釋后注射到腫塊內不同部位。每周治療2次，大多數患者2個月左右能完全吸收，隨訪沒有復發病歷。曲氨奈德屬于人工合成的長效糖皮質激素，對作用受體的親和力是氫化可的松1.9倍，其抗炎作用是氫化可的松的5倍，該藥難溶于水，在藥物作用局部吸收緩慢，而且作用半衰期長達12～36 h，抗炎作用可維持2～3周甚至更長時間[4]。由于曲氨奈德有顯著持久的抗炎、抗免疫作用，且局部用藥對血液及造血系統、神經系統等無毒性反應[5]，用于乳腺疾病治療，越來越被重視。

針吸不僅有疏通乳房經絡的作用，而且把局部的炎癥介質抽出，有效減輕了局部的炎性反應。通過粗針穿刺，不僅獲取了病理所需要的組織，明確了診斷，同時也把肉芽腫乳腺炎的瘀血經絡打通了。研究認為，針灸治療乳腺疾病的機制有：稀釋局部積累的有害代謝物質，促進有害代謝物質排泄，減輕乳腺導管和乳腺結締組織水腫，從而緩解疼痛，調節乳腺組織細胞與激素結合的機率，減少細胞增殖能力；調節乳腺細胞激素受體的表達，下調細胞應激水平[6]。因此，針吸治療肉芽腫乳腺炎是中西醫結合的創新手段，在理論和實踐上都是成功的治療手段。

Ki67的表達能反映增值細胞的活性，是增殖細胞中表達的一種核抗原，在細胞分裂期的表達顯著增加，在細胞分裂的M期可達高峰，而細胞增殖不活躍的細胞，由于分裂周期長，表達往往迅速下降[7]。由于Ki67能反映細胞增殖活性，常與細胞增殖程度有關，被認為是細胞增殖活性的免疫組化標志物。Ki67在肉芽腫乳腺炎腫塊期的陽性表達率，可以為治療肉芽腫乳腺炎提供依據，評價各種治療方案的可靠性。特別是肉芽腫乳腺炎發病初期，肉芽腫組織細胞增速迅猛Ki67蛋白表達顯著上調，經過有效的治療后，Ki67表達下調，能夠提示治療方法或治療藥物是否抑制了肉芽腫組織細胞的增殖，這與化療可以抑制乳腺癌細胞增殖，使Ki67表達下調的作用相似[8]。通過對增殖細胞核抗原Ki67生物學行為的研究，探討治療肉芽腫乳腺炎的最佳方案，特別是肉芽腫乳腺炎發病初期，把肉芽腫組織細胞增殖的猛烈勢頭控制住，就能夠找到保守治療肉芽腫乳腺炎的方案，這在目前的肉芽腫乳腺炎治療中還沒有文獻報道。當然，粗針穿刺標本比較少，病理科醫生對特異性表達物判斷會存在困難，但只要積極取材，與臨床醫師密切配合，往往能取得滿意的結果，為綜合治療肉芽腫乳腺炎提供可靠的依據。

祖國醫學源遠流長，在治療肉芽腫乳腺炎方面，具有巨大的潛力可挖，而時下的大多數肉芽腫乳腺炎患者，都在經歷腫塊期、紅腫期、破潰期，破潰期傷口難以愈合，不得不進行手術。如果我們能夠從中西醫結合的角度考慮問題，從發病初期給予合理治療，就會使大多數患者免于手術。

1 李雅勛，顧立學，陶維，等．肉芽腫性小葉性乳腺炎的診斷和治療．中國婦幼保健，2012，27：4491-4492.

2 Molchovsky A,Fitzgerald B,Freedman O,et al.Approach to inflammatory breast cancer.Can Fam Physician,2009,55：25-31.

3 崔玉榮，孫貽安.肉芽腫性乳腺炎的現代研究.遼寧中醫藥大學學報，2009，11：48-49.

4 Furino C,Ferrari T,Boseia F,et al.Triameinolone-assisted Pars Plana vitreetomy for Proliferati vevitreoretinopathy.Retina，2003,23:771-776.

5 Kimura H,Kuroda S,Nagata M,et al.Triamcinolone acetonide-assisted Peeling of the intemal limiting membrane.Am JO Phthalmol，2004,137:172-173.

6 閆云珍，趙鵬飛，張春雨，等.針吸治療乳腺增生“包塊”臨床研究.河北醫科大學學報，2011，32：997-999.

7 Ding SL,Shen LF,Yu JC,et al.Expression of estrogen receptor-alpha and Ki67 in relation to pathol ogical and molecular features in early-onset infiltrating ductal carcinomal.J Biorned Sci，2004,11:911-919.

8 林其聲，施雄文，徐書楷，等.新輔助化療對乳腺癌ki67、cox-2、p53表達的影響及其臨床意義.中國當代醫藥，2009，16：13-14.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.028

050011 河北省石家莊市第四醫院(趙海軍)；華藥集團總醫院(王月珠)；河北省唐山市山豐潤區中醫院(鄭艷潔)；河北省唐山市開灤集團總醫院(劉冰冰)；河北省石家莊市廣安社區衛生服務中心(劉少雷、李紅燕)

R 655.81

A

1002-7386(2014)10-1507-03

2013-11-20)