前列地爾脂微球注射液對肝硬化腹腔積液患者血流動力學的影響及臨床療效觀察

高詠梅，劉云峰(.河北北方學院附屬第一醫院消化內科，河北 張家口 075000;.河北北方學院附屬第一醫院急診科，河北 張家口 075000)

·論著·

前列地爾脂微球注射液對肝硬化腹腔積液患者血流動力學的影響及臨床療效觀察

高詠梅1，劉云峰2
(1.河北北方學院附屬第一醫院消化內科，河北 張家口 075000;2.河北北方學院附屬第一醫院急診科，河北 張家口 075000)

目的觀察前列地爾脂微球注射液治療肝硬化合并腹水的療效及治療前后門靜脈脾靜脈血流動力學、腎功能、白蛋白的改變。方法選取肝硬化腹腔積液患者100例，隨機分為治療組和對照組各50例。對照組采用傳統的綜合治療，治療組在此基礎上加用前列地爾脂微球注射液10μg靜脈滴注，1次/d，療程為21d。觀察2組治療前后白蛋白、腎功能、24h尿量、B型超聲腹腔積液定量、門靜脈內徑、脾靜脈內徑、門靜脈平均血流速度、脾靜脈平均血流速度、門靜脈血流量、脾靜脈血流量。結果治療組的腎功能及腹腔積液較對照組明顯改善(P<0.05)，白蛋白較對照組明顯升高(P<0.05)，臨床療效優于對照組(P<0.05)。治療組治療后門靜脈內徑、脾靜脈內徑較對照組明顯縮小(P<0.05)，門靜脈平均血流速度、脾靜脈平均血流速度較對照組明顯加快(P<0.05)。治療組與對照組治療前后門靜脈血流量、脾靜脈血流量均無明顯變化(P>0.05)。結論前列地爾脂微球注射液可通過降低肝臟血流阻力而降低肝硬化門脈高壓，但不影響門靜脈血流量，可提高血漿白蛋白濃度及改善腎功能，從而使尿量明顯增加，腹腔積液明顯消退。

肝硬化；腹水；前列地爾；血流動力學

肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結節形成為特征的慢性肝病，進入失代償期后可出現肝功能減退及門靜脈高壓的臨床表現。門靜脈高壓癥是一組臨床綜合征，以門靜脈系統血流動力學異常變化為特點，門靜脈血流量和血流速度會發生明顯改變，繼而可引起脾臟功能亢進、上消化道出血和腹腔積液等。腹腔積液不僅嚴重影響了患者的生活質量，且反復發生的腹腔積液、頑固性腹腔積液或合并肝腎綜合征的腹腔積液采用傳統的綜合治療，效果不佳，預后極差。近年來，隨著對肝硬化腹腔積液研究的不斷深入，對其治療提出許多新的方法和途徑[1]。本研究根據前列地爾脂微球注射液的藥理作用，對50例肝硬化門靜脈高壓患者在綜合治療的基礎上加用前列地爾脂微球注射液，對其臨床作用進行初步評估，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2012年1—12月河北北方學院附屬第一醫院消化內科及肝病科收治的肝硬化腹腔積液患者共100例，均符合美國肝病學會關于肝硬化腹腔積液臨床診療指南。其中男性55例，女性45例；年齡33～69歲，平均(50.33±11.02)歲；肝炎后肝硬化51例，酒精性肝硬化39例，原發性膽汁性肝硬化6例，原因不明者4例；平均病程(8.63±4.22)年；肝功能分級按Child-Pugh分級評定，肝功能Child-Pugh A級60例，B級35例，C級5例。除外合并有肝癌和低血壓、門靜脈血栓或癌栓、近期大量放腹腔積液、腹腔內感染、4周內有消化道出血及輸血史者，伴有心、肺、腎、腦血管等重要器官疾病者，近期使用過垂體后葉素、生長抑素、心得安等血管活性藥物者。隨機分為2組各50例。2組患者性別、年齡等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法：對照組給予一般治療(注意休息、控制水鈉攝入量、糾正電解質紊亂，間斷輸白蛋白或新鮮血漿)，保肝治療(肝水解肽100mg/次靜脈滴注，1次/d)，根據尿量適當使用利尿劑(速尿+安體舒通)。治療組在以上治療基礎上加用前列地爾脂微球注射液10μg+5%葡萄糖液100mL，靜脈輸入，20滴/min，1次/d，療程為21d。觀察期間不給予對門靜脈血流動力學有影響的其他藥物。

1.3 觀察指標：應用日本產阿洛卡3500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5～5Hz。分別于治療前及治療后3周，患者空腹8～12h后由同一超聲專業醫師檢查腹腔積液量的變化(觀察膀胱直腸凹中的液性暗區的厚度變化)、門靜脈內徑、脾靜脈內徑、門靜脈平均血流速度、脾靜脈平均血流速度。并計算出門靜脈和脾靜脈血流量。計算公式Q=πR2×V×60，Q為血流量，R為靜脈半徑(D/2)，V為平均血流速度。監測治療前后腹圍、24h尿量、白蛋白、腎功能的變化。

1.4 療效判定標準：根據療程結束24h尿量及腹腔積液量變化判定療效。①顯效，24h尿量≥1 000mL，B超檢測示腹腔積液消失或少量。②有效，24h尿量600～1 000mL，B超檢測膀胱直腸凹液性暗區厚度減少50%左右。③無效，24h尿量≤600mL，B超檢測示腹腔積液量不減少或增多。顯效例數與有效例數合計為總有效例數。

2 結 果

2.1 2組治療前后腹腔積液及尿量改變：2組患者治療后24h尿量均明顯增多，伴有腹圍明顯縮小，腹腔積液量減少，差異有統計學意義(P<0.05)，但治療組變化更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

對照組50例中，顯效4例(8.0%)，有效25例(50.0%)，無效21例(42.0%)，總有效29例(58.0%)；治療組50例中，顯效19例(38.0%)，有效30例(60.0%)，無效1例(2.0%)，總有效49例(98.0%)；治療組腹腔積液消退總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=23.310，P<0.05)。

2.2 2組治療前后白蛋白及腎功能變化：2組治療后白蛋白均顯著提高，肌酐、尿素氮均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，但治療組上述指標變化更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組治療前后門靜脈、脾靜脈血流動力學的變化：與治療前比較，治療組治療后門靜脈內徑、脾靜脈內徑縮小(P<0.05)，門靜脈平均血流速度、脾靜脈平均血流速度加快(P<0.05)，門靜脈血流量、脾靜脈血流量無明顯變化。與治療前比較，對照組治療后各項指標變化差異無統計學意義(P>0.05)。見表3，4。

2.4 藥物不良反應觀察：治療組在使用前列地爾脂微球注射液的過程中4例患者出現輸注部位血管疼痛、發紅的不良反應，但減慢滴注速度后，癥狀即可緩解或消失。

組別腹圍(cm)治療前治療后tP24h尿量(mL)治療前治療后tP腹腔積液量(cm)治療前治療后tP對照組109．2±18．6103．1±7．82．139<0．05695．0±55．01095．0±131．019．908<0．057．8±0．45．1±0．338．184<0．05治療組107．6±14．896．9±8．94．381<0．05692．0±86．01593．0±156．038．584<0．058．0±0．42．4±0．196．039<0．05t0．4763．7051．74917．8272．50060．374P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05<0．05

組別肌酐(μmol/L)治療前治療后tP尿素氮(mmol/L)治療前治療后tP白蛋白(g/L)治療前治療后tP對照組189．81±25．62108．73±15．6419．100<0．0511．79±1．608．51±0．9212．566<0．0525．77±3．4831．29±4．406．958<0．05治療組183．65±23．6677．57±10．289．077<0．0512．13±1．747．15±3．868．317<0．0525．81±1．6235．33±4．1415．142<0．05t1．24911．7761．0172．4260．0744．729P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05<0．05

組別門靜脈內徑(mm)治療前治療后tP門靜脈平均血流速度(cm/s)治療前治療后tP門靜脈血流量(mL/min)治療前治療后tP對照組15．50±0．1015．40±0．111．757>0．0513．70±2．9013．54±3．220．261>0．05879．67±156．99839．86±162．761．245>0．05治療組15．80±0．4112．47±0．3444．208<0．0513．77±3．2117．73±3．376．017<0．05877．00±173．83832．40±178．181．267>0．05t1．02757．9770．1446．3570．0810．219P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05>0．05

組別脾靜脈內徑(mm)治療前治療后tP脾靜脈平均血流速度(cm/s)治療前治療后tP脾靜脈血流量(mL/min)治療前治療后tP對照組11．30±0．1411．11±0．151．548>0．0513．54±3．2213．68±3．121．798>0．05865．76±191．78827．34±99．341．258>0．05治療組11．15±0．639．55±0．5413．635<0．0513．97±2．4617．03±2．995．588<0．05867．65±175．88823．86±179．341．233>0．05t1．64419．6820．7505．4820．0510．121P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05>0．05

3 討 論

肝硬化發展到一定的階段隨著肝臟功能的逐漸下降，肝臟血流動力學發生變化，進而進一步加重肝功能的損傷，后期出現一系列不同程度的門靜脈高壓和肝功能障礙的臨床表現，常合并上消化道出血、腹腔積液、肝腎綜合征、水電解質及酸堿平衡紊亂，肝性腦病等致命的并發癥。腹腔積液是失代償期肝硬化最突出的表現，且肝硬化腹腔積液到了終末階段出現不同程度的利尿劑抵抗，使得腹腔積液難以消除，成為難治性腹腔積液，以嚴重肝功能障礙及肝腎綜合征為明顯標志，病死率高，此時僅靠限制鈉水攝入、利尿、提高膠體滲透壓等措施往往難以奏效，因此人們越來越清楚地認識到通過藥物改善肝臟血流動力學從而減少其并發癥，降低病死率的重要性和必要性[2-3]。理想的藥物是既能有效地降低門靜脈阻力，又可維持肝臟的有效血流灌注以改善已受累肝臟的功能，藥物的擴血管作用應局限于肝臟，而避免全身內臟血管擴張，并能減少肝纖維化。從理論上講，前列地爾通過靶向給藥的途徑具有以上理想藥物的特點，能夠減少或避免不良反應。本研究采用前列地爾脂微球注射液治療肝硬化腹腔積液，取得了良好的效果。

肝硬化時肝臟的血流動力學變化相當復雜，包括2種學說，后向血流學說和前向血流學說[4]。后向血流學說是始動因素，即門靜脈高壓癥是由于門靜脈阻力的增加和門靜脈輸出道的阻塞引起門靜脈系統被動性的充血，隨著肝硬化患者病情的進展，肝臟的功能逐漸下降，門靜脈和脾靜脈內徑逐漸增大，且肝硬化患者門靜脈及脾靜脈血流的速度隨著Child-Pugh積分的增加而逐漸減慢，因此門靜脈及脾靜脈的內徑和血流速度是反應和提示門脈高壓的敏感指標，具有重要診斷意義[5]。前向血流學說認為舒血管物質參與介導內臟血管擴張，形成高動力循環狀態，最終引起門脈主動性瘀血，門脈系統血流量增加，從而加重和維持門靜脈高壓?，F階段門靜脈壓力只能通過有創方法獲得，而彩色多普勒超聲具有無痛、無創、可重復、價格低廉等優勢，能夠清晰地監測門靜脈系統的血管內徑、靜脈阻力以及血流速度，并且亦能對門靜脈側支循環狀態、肝脾動脈血管指數進行觀察檢測，從而間接估計門靜脈壓力及血流量[6-7]。

前列腺素是廣泛存在于體內的生理活性物質，具有明顯的血管擴張作用。前列地爾脂微球注射液是以脂微球為藥物載體的靜脈注射用前列地爾(前列腺素E1)制劑，由于脂微球的包裹，使前列地爾不易失活且具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，可靶向改善微循環，有效保護細胞和臟器，并且具有持續性和高效性及高度的用藥安全性[8]。

本研究結果表明，治療組用前列地爾脂微球注射液21d后與對照組比較，門靜脈、脾靜脈管徑明顯縮小，平均血流速度明顯加快，但血流量無明顯變化，而且在血漿白蛋白濃度提高方面優于對照組。表明前列地爾脂微球注射液主要作用于后向血流學說機制，從而降低門脈壓力，但其并不改變門靜脈血流量，不會因導致肝臟血流量降低而加重肝臟損傷，從而有效保證了肝功能的恢復及白蛋白的合成，提高了血漿膠體滲透壓，從根本上抑制了腹腔積液產生的始動因素。作用機制可能是：①前列腺素靶向聚集于肝臟，作用于肝臟的微血管及門靜脈上的前列腺素E1受體，從而舒張肝臟微血管及門靜脈，降低門脈壓力；②因前列地爾脂微球注射液的靶向作用，而對全身血流動力學未產生明顯的不良影響，所以不會顯著降低動脈壓力及全身血管抵抗性，激活內源性血管活性物質，導致血漿容量增加，鈉水潴留，腹腔積液增加。本研究還發現加用前列地爾脂微球注射液，在增加平均24h尿量、改善腎功能方面也優于對照組。機制可能是靶向舒張腎臟血管，降低腎血管的阻力，增加腎血流量，改善腎臟血流動力學，使腎小球率過濾增加，從而增加尿量，促進腹腔積液的吸收及防止腹腔積液形成。

綜上所述，前列地爾作為肝硬化腹腔積液患者的輔助治療，一方面通過靶向作用，改善肝臟腎臟血流動力學，降低門靜脈壓力及腎血管阻力，另一方面不影響門靜脈血流量，從而有效保證了肝功能的恢復及白蛋白的合成，促進腹腔積液消退，縮短療程，抑制病情進展，且無明顯不良反應，值得推廣。但因其為靜脈用藥，不適合長期使用，且停藥后長期療效還在跟蹤研究，故其確切療效仍有待于在臨床上繼續觀察和進一步研究。

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(本文編輯：劉斯靜)

2014-04-25；

2014-06-06

高詠梅(1978-)，女，河北張家口人，河北北方學院附屬第一醫院主治醫師，醫學碩士，從事消化內科疾病診治研究。

R575.2

B

1007-3205(2014)12-1425-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.12.022