晚期NSCLC維持治療質(zhì)疑與問題解析

劉曉晴

近年晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）治療新的策略其一即是根據(jù)表皮性生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變狀態(tài)、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因選擇一線治療，對此已達(dá)成一致不二的共識。策略其二當(dāng)屬晚期NSCLC維持治療。細(xì)數(shù)目前一線化療，幾乎所有藥物都進(jìn)行過維持治療的嘗試，而這些研究亦已使得兩種藥物（培美曲塞和厄洛替尼）通過注冊審批，并寫入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南[1-10]（表1）。而今雖然我們會津津樂道維持治療的幾個陽性試驗，并極力推薦維持治療藥物進(jìn)入臨床實踐。但閉門思過，我們卻不得不思考、直面目前維持治療存在的數(shù)個問題，其始終是我們揮之不去的陰霾，解不開的心結(jié)。

1 無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）或總生存期（overall survival, OS），誰才是維持治療策略評估的金標(biāo)準(zhǔn)？

維持治療的目的是希望晚期NSCLC患者在完成4個-6個周期一線化療后疾病穩(wěn)定以上，身體狀況允許時繼續(xù)治療，以推遲疾病進(jìn)展時間，進(jìn)一步改善患者生活質(zhì)量，延長總生存。目前大多數(shù)維持治療臨床研究的終點采用PFS，由于其出現(xiàn)事件較快，研究時間較短，此外它不受后續(xù)治療的影響。盡管有如此多的優(yōu)點，但PFS仍然有不準(zhǔn)確且存在主觀性偏移、易受檢查、評估時間影響的缺點。

毫無疑問，從表1中我們看到，繼續(xù)治療（不論是更換新藥物還是繼續(xù)初始方案中非鉑部分藥物治療）延長了PFS，但多數(shù)研究OS沒有獲益，或僅僅微弱優(yōu)勢。另外最重要的一點，在這些維持治療研究中，維持治療組患者相當(dāng)于提早接受了二線治療，而這些藥物恰恰在二線治療研究中與安慰劑對照已被證實是有效的藥物，在這種對照組沒有接受類似有效治療的研究設(shè)計中，僅僅憑維持組患者PFS獲益不能說明這種策略就是正確的。所以O(shè)S才應(yīng)該是維持治療策略評估明確和決定性的終點。

表1 維持治療試驗Tab 1 Trails of maintenance chemotherpay

2 提早應(yīng)用二線藥物（轉(zhuǎn)換維持）是否有OS根本獲益?

我們知道，根據(jù)維持治療方案的不同，維持治療臨床試驗分成兩種。第一種，臨床研究從標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥方案轉(zhuǎn)換為不同的單藥治療（轉(zhuǎn)換維持治療）。第二種，繼續(xù)給予無鉑藥物治療（繼續(xù)維持治療）。轉(zhuǎn)換維持治療實質(zhì)是關(guān)乎二線治療的最佳時機(jī)問題（早治療/晚治療）；而繼續(xù)維持治療是一線治療的最佳持續(xù)時間問題。

理論上試驗組患者（轉(zhuǎn)換維持或早二線治療）比對照組（晚二線治療）生存上會更加獲益，而且后者必須保證應(yīng)用了“維持研究藥物”。遺憾的是表1所列舉的維持治療研究中僅Fidias的臨床試驗設(shè)計是早二線治療與晚二線治療的直接對照，而結(jié)果是試驗組患者多西他賽維持與對照組二線多西他賽治療組OS無差異。其它4項轉(zhuǎn)換維持治療研究并非完全是早二線對照晚二線研究設(shè)計，在對照組進(jìn)入二線治療后沒能保證全部交叉到維持治療所用藥物的基礎(chǔ)上，并有幾項研究[4-6]OS無差異，所以這一理論假設(shè)并沒有被這些研究充分證明。

3 維持治療試驗中的對照組治療是否充分？

維持治療對照組患者疾病進(jìn)展后是否接受了合適的治療？這個問題是關(guān)乎這些試驗成敗與否最重要的。表2顯示了有相當(dāng)部分患者在一線治療失敗后無法接受任何一種治療，根據(jù)既往多項試驗結(jié)果，這些患者所占比例可高達(dá)60%。另外結(jié)果（表2）也顯示即使對照組進(jìn)入二線治療的患者也不能保證是交叉到維持治療所用藥物。

所以在應(yīng)用某些特定藥物進(jìn)行二線治療已經(jīng)明確的時代，這些還未能確保患者已接受了有效二線治療，就探討早期治療還是延遲治療策略好的研究是不能被簡單接受的。簡言之，目前維持治療研究中對照組患者接受了非標(biāo)準(zhǔn)二線治療，或與維持治療組患者接受的治療藥物不能夠完全平衡匹配，這種偏差勢必會影響結(jié)果判讀的嚴(yán)謹(jǐn)和科學(xué)性。

4 維持治療模式確認(rèn)有效，真正獲益者亦并非全部

如果確認(rèn)一種藥物能夠使維持治療組患者PFS、OS都獲益，但分層分析結(jié)果也顯示并非所有接受維持治療的患者獲益均等。那么哪些患者是最能從維持治療中真正獲益呢? SATURN（厄洛替尼轉(zhuǎn)換維持治療）研究提供了最明確的信息。受益人群是那些疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）的患者，而那些一線治療獲得疾病緩解（完全緩解（complete response, CR）/部分緩解（partial response, PR）的患者完全沒有獲益。歐洲藥品管理局認(rèn)為，在這一前提下厄洛替尼維持治療僅限于疾病穩(wěn)定的患者而不是治療有效的患者。這一點至關(guān)重要。因為這個現(xiàn)象實質(zhì)上明確了獲益的是那些可能已經(jīng)發(fā)生了疾病進(jìn)展，但按照RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標(biāo)準(zhǔn)評價腫瘤增長體積還未達(dá)到20%的患者[11]。大多數(shù)疾病穩(wěn)定的患者實際上是早期進(jìn)展的患者。合理的假設(shè)是，維持治療的真正獲益者是那些疾病進(jìn)展緩慢但提早接受了二線治療的患者。

表2 進(jìn)展時對照組的治療Tab 2 Control arm therapy at progression

另一個重要問題，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）轉(zhuǎn)換維持治療是否有益于EGFR野生型患者也是值得關(guān)注的。兩項臨床試驗報道的數(shù)據(jù)（INFORM和SATURN研究）明確顯示，酪氨酸激酶活化突變陽性患者的PFS與突變陰性患者不同[INFORM研究的風(fēng)險比（HR）=0.17，中位PFS為16.6個月 vs 2.8個月；而SATURN研究的風(fēng)險比HR=0.10]。第三項臨床研究是IIIb期多中心隨機(jī)安慰劑對照試驗，評估了化療+貝伐珠單抗治療后，應(yīng)用貝伐珠單抗+厄洛替尼對比貝伐珠單抗+厄洛替尼安慰劑組治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（ATLAS）的安全性和有效性，但該研究結(jié)果還沒有完全報道。盡管該研究中患者有統(tǒng)計學(xué)上的顯著獲益，但相比突變型患者并不明顯。總之，EGFR-TKI維持治療EGFR患者僅能獲得微小的獲益。

5 維持治療研究設(shè)計不能確保對照組所有患者接受二線治療

這個問題牽涉到維持治療研究設(shè)計中對照組患者二線治療介入的時機(jī)問題。我們知道，在大多數(shù)臨床實踐中，不參加臨床研究的患者在首次發(fā)現(xiàn)臨床或影像學(xué)進(jìn)展時則有可能就接受二線治療。而在這個時候，患者的腫瘤大小可能僅增加了10%-15%，而不是RECIST定義的增加20%。恰恰相反，納入維持治療臨床試驗的對照組患者則必須按照RECIST定義，腫瘤增加到20%后才符合二線治療介入，而此時患者可能疾病已進(jìn)展到體能狀態(tài)下降、出現(xiàn)合并癥或突然發(fā)生死亡，從而喪失了接受二線治療的機(jī)會。這是臨床研究設(shè)計和規(guī)定壓制了常規(guī)臨床實踐決策而產(chǎn)生的結(jié)果。

我們必須清楚，維持治療（尤其是轉(zhuǎn)換維持治療）并不是一種（有效藥物）治療與無任何治療的對照，而實質(zhì)是回答早期還是晚期應(yīng)用有效二線藥物的問題。如果不能保證所有對照組患者接受二線有效藥物治療是研究設(shè)計方面一個嚴(yán)重漏洞。

6 維持治療研究中4個周期含鉑化療是否已足夠？

晚期NSCLC患者推薦進(jìn)行4個-6個周期含鉑化療，在臨床實踐中應(yīng)用6個周期方案治療十分常見，因為在第4個到第6個周期化療之間常常能觀察到腫瘤的繼續(xù)縮小。迄今所有維持治療的臨床試驗均是對4個周期含鉑方案治療后的患者進(jìn)行了隨機(jī)分組，卻沒有證據(jù)顯示6個周期治療后進(jìn)行維持治療是有益的。所以我們目前觀察到的接受4個周期含鉑化療后繼續(xù)進(jìn)行維持治療PFS獲益可能與一線治療達(dá)6個周期的患者獲益是一致的。

表3 持續(xù)維持治療的臨床試驗Tab 3 Trails of continuation maintenance chemotherapy

所以今后有必要設(shè)計一項關(guān)于維持治療的隨機(jī)對照臨床試驗，一組患者為4個周期化療后維持治療，對照組則為6個周期化療后休息。當(dāng)然，如有可能6個周期雙藥化療后維持治療組也應(yīng)考慮，以此設(shè)計進(jìn)行研究觀察以回答上述問題。

7 繼續(xù)維持治療中藥物花費與獲益

晚期NSCLC一線4個周期含鉑化療結(jié)束后，疾病穩(wěn)定以上患者繼續(xù)給予無鉑藥物治療即繼續(xù)維持治療。與換藥維持治療不同，繼續(xù)維持治療實質(zhì)上是提出了一線治療的最佳持續(xù)時間或維持到什么程度最合適這么一個問題。

PARAMOUNT和E4599試驗已使得培美曲塞和貝伐珠單抗在化療結(jié)束后繼續(xù)應(yīng)用直至病情進(jìn)展或毒性不能耐受。為了進(jìn)一步提高與改善維持治療的效果，近幾年開展了多項培美曲塞和貝伐珠單抗聯(lián)合進(jìn)行維持治療的研究[12-17]（表3）。雖然觀察終點PFS或OS或多或少改善，結(jié)果陽性或陰性，但最讓我們臨床醫(yī)生和患者糾結(jié)的是，在患者、醫(yī)療系統(tǒng)和國家對醫(yī)療花費關(guān)注逐漸增長的大背景下，越來越豪華的維持治療藥物組合、越來越長的用藥時間可能讓患者和醫(yī)療保險機(jī)構(gòu)不堪重負(fù)。而在此種境況下，評價和權(quán)衡維持治療費用和獲益比尤為重要！

8 設(shè)計能客觀評價維持治療核心問題的臨床試驗

鑒于上述提及的目前維持治療研究中存在的種種問題，我們需要設(shè)計合適的研究來正確評價這些方案；首先確定維持治療獲益是否為患者中的某一類人群；另外風(fēng)險（包括經(jīng)濟(jì)風(fēng)險）和效益都要得到明確評估；在任何治療開始前就進(jìn)行隨機(jī)化，而且必須評估生活質(zhì)量；一旦非維持治療組患者出現(xiàn)臨床或影像學(xué)進(jìn)展，應(yīng)接受預(yù)先制定的二線治療，以免對照組由于治療不足而影響試驗客觀評價。疾病進(jìn)展的判定應(yīng)是常規(guī)臨床實踐決策，而不是必須根據(jù)RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)。

9 結(jié)語

幾年來維持治療已走過化療、小分子靶向、血管靶向、化療聯(lián)合靶向之路，失敗、成功兼具，失望、希望相伴。加之上述諸如在維持治療研究中設(shè)計缺陷、實施漏洞、結(jié)果解讀質(zhì)疑等問題，臨床醫(yī)師必須清醒認(rèn)識到，雖然藥物的適應(yīng)證已被管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，但臨床實踐中不能因此而生搬硬套。維持治療是一種選擇，但不是對所有患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。未來應(yīng)該在可能獲益或適合的亞組中選擇患者，設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)、合理且獨立實施的隨機(jī)臨床研究回答上述質(zhì)疑和困惑，以最終還晚期NSCLC維持治療一個真實。