試管嬰兒的風險

曹玲

大部分生殖研究者都試圖給出一個單一、明確的標準：試管嬰兒是健康的；只有少數人試圖去了解試管嬰兒是否給孩子們留下了微妙的健康問題。

全世界范圍內，超過4500萬夫婦面臨著沒有后代的痛苦境地。在這些夫婦的迫切推動下，科學家把人類輔助生殖技術變成一個醫學上成功的故事。國際輔助生育技術監控委員會的研究顯示，1990年全球只有大約9.5萬名試管嬰兒，到2000年已增加到近100萬，到2007年增加到250萬，從2007年到現在，通過試管嬰兒技術又誕生了250萬人，其加速增長的趨勢十分明顯。

在美國，這種方式的成功率上世紀80年代只有百分之十幾，現在35歲以下女性成功率接近40%。這歸功于更接近母體的實驗室環境以及新技術的出現，即卵胞漿內單精子顯微注射技術（ICSI），也就是第二代試管嬰兒技術。由愛德華茲發明的體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術通常被稱為第一代試管嬰兒技術，把精子和卵子放在同一個培養基中，讓它們自然結合，形成受精卵，待到發育成胚胎后，移植回母體子宮內。第二代試管嬰兒技術則是借助顯微操作系統，將單一精子注射入卵子內使其受精，發育成胚胎后移植回母體子宮內。

試管嬰兒的推動者指出，全球已經有超過500萬試管嬰兒，大部分都很健康，以試管嬰兒為代表的輔助生殖技術已成為治療不育的主要手段。歐盟2003年公布的跟蹤調查報告和美國2009年公布的大規模研究均證明，試管嬰兒和普通孩子一樣，在身體、智力、心理發育及社交能力等方面都很正常。來自動物模型的研究也已經證實，試管嬰兒技術對人的壽命沒有影響。

但是仍有一些基礎研究領域的科學家對此保持警惕。“這沒有建立在堅實的實驗工作的基礎上，缺乏生命后期生理、行為、壽命和對疾病易性的研究。也沒有關于‘這些孩子有風險嗎’的可靠數據。”美國發育生物學家理查德·舒爾茨說。其中的問題在于，試管嬰兒的健康記錄時間并不長，年紀最大的試管嬰兒路易斯·布朗目前才36歲。2013年的數據表明，全球已有的試管嬰兒中，有一半在過去6年中誕生，這意味著大部分試管嬰兒仍然處于兒童和青少年時期。醫學研究者保羅·里納爾多特別想知道，“這些孩子步入中年之后會發生什么？”

實驗室里針對動物的研究提示科學家注意，這個人群和年齡有關的疾病風險可能會增加，比如心臟病、糖尿病、高血壓。另有研究表明，試管嬰兒和普通嬰兒有微妙的認知不同，但是研究的樣本量太少，不足以得到確切結論。

里納爾多認為，這些研究并非認為試管嬰兒不應該進行，而是需要更準確地告訴那些求子心切的父母到底面臨多少風險。研究人員還需要更多、更大的研究。里納爾多和臨床研究人員兩相觀望：一邊是數十億美元的試管嬰兒產業，一邊是充滿了模糊憂慮的科學文獻。大部分生殖研究者都試圖給出一個單一、明確的標準：試管嬰兒是健康的；只有少數人試圖去了解試管嬰兒是否給孩子們留下了微妙的健康問題。

當被問到為什么懷疑輔助生殖技術可能會對健康有長期的影響時，大多數研究人員都提到了一個人，大衛·巴克。在上世紀80年代一個里程碑式的研究中，英國生理學家和流行病學家巴克把慢性病，比如糖尿病、心臟病和子宮內營養不良（出生時低體重）聯系起來，認為在胚胎快速分化的重要時期所產生的損傷，將會產生永久性的代謝和結構上的改變。巴克的想法在上世紀90年代中期得到普及，逐步演變成“健康和疾病的發育起源”理論，又被稱為“都哈”理論，關于這方面的研究在近十幾年快速增長，很多人的研究從不同角度證明了“都哈”理論的正確性。

2000年，英國南安普頓大學發育生物學家湯姆·弗萊明和同事發現，那些在胚胎植入前就營養不良的小鼠，產下的后代血壓高，器官大小也不正常。即便這些小鼠在懷孕的其他時段獲得正常的飲食，這樣的情況也不會逆轉。顯然，胚胎早期在營養不良環境下獲取資源的努力，會導致發育中不可逆的改變。“胚胎需要為自己拼搏。”弗萊明說。

這就出現了一個新問題，在培養皿里發育的胚胎，經歷了實驗室操控，會以特殊的方式“為自己拼搏”嗎？

這個問題激勵舒爾茨進行動物研究，一些實驗室開始通過研究父母捐贈的多余的胚胎，來尋找人類胚胎存在的問題。試管嬰兒技術讓胚胎在培養皿中受精，這并非正常的母體環境，但試管里胚胎并非營養不良，而是恰恰相反。相對母親輸卵管中水分較多的環境，商業用的細胞培養基富含生長因子。英國利茲大學研究培養基影響的生殖學家海倫·皮克頓說：“這有些類似火箭燃料，讓胚胎發育得很快。”

在培養基中添加生長因子似乎能改變特定基因的表達，小鼠研究表明這些基因和細胞的命運相連，決定哪些細胞能夠存活，哪些細胞變成胎盤，哪些細胞變成胎兒等等。但研究人員還遠遠沒有把這些基因表達模式和任何健康風險連接起來。皮克頓說，人類胚胎研究領域只有少數捐贈的胚胎用來研究，每個胚胎只有幾個細胞，“描述什么是正常的非常困難”。

已有的實驗表明，通過輔助生殖技術懷孕的動物更可能出現葡萄糖代謝問題，并且這種效應可以遺傳給后代，這可能是通過表觀遺傳學改變來實現的。表觀遺傳指DNA序列不發生變化，但基因表達卻發生了可遺傳的改變。目前已知的兩種罕見病與表觀遺傳學標志物有關，一種是天使綜合征，一種是貝威氏綜合征。雖然這些疾病在通過輔助生殖技術誕生的兒童中更為常見，但絕對值仍然很低，被報告的病例每一種也不超過100例。

里納爾多說：“我們不能夠消化這些信息，因為沒有真正的關于人類的研究來表明存在這些長期問題。”在數百萬通過輔助生殖技術誕生的孩子中尋找此類問題并非易事。最容易發現的負面結果是在生命的早期，研究也一再表明出生低體重、早產、腦癱以及其他缺陷在通過輔助生殖技術誕生的孩子中略多。“懷孕時所有可以叫出名字的并發癥的風險都較高。”英國阿伯丁婦產醫院的婦科醫生艾卜哈·馬赫希瓦里說。試管嬰兒的主要出生缺陷整體來說比正常人群高30%：第一代試管嬰兒是4%～5%，普通嬰兒是3%～4%。

馬赫希瓦里補充說，任何增加的風險都讓研究人員不得不問：“是因為試管嬰兒的過程嗎？還是因為我們治療的是一個特殊的群體？”尋求輔助生殖技術的夫妻，往往年紀更大，一些難以受孕的人可能精子或卵子畸形，這也會影響胚胎。

澳大利亞阿德萊德大學生殖學家邁克爾·戴維斯的團隊有項最新研究涉及南澳過去17年的30萬新生兒，其中包括4300例含試管嬰兒在內的輔助受孕方式。結果發現，輔助受孕的嬰兒早產率是正常受孕產嬰的2～3倍，而且這些嬰兒出生后常體重過輕，此外，出生28天內嬰兒死亡率是正常受孕嬰兒的2倍。

馬赫希瓦里說：把不同輔助生殖技術的風險區分出來是重要的。在美國和英國，通過第二代試管嬰兒技術出生的嬰兒已經占據試管嬰兒的半數以上，這種技術能夠增加活產概率，但是馬赫希瓦里所在的阿伯丁婦產醫院不推薦使用，除非精子有缺陷必須要用。是給父母提供最佳的受孕概率，還是讓胚胎獲得最小的健康風險？馬赫希瓦里說：國家登記體系列出不同的試管嬰兒中心活產率，就是為了給各機構增加壓力以證明自己的效率。