冠狀動脈擴張患者外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值的臨床意義

黃巧娟，龐毅恒，郭遠林，李建軍，陳蒙華

冠狀動脈擴張患者外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值的臨床意義

黃巧娟，龐毅恒，郭遠林，李建軍，陳蒙華

目的：探討血中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio ， NLR）在單純冠狀動脈擴張（coronary artery ectasia， CAE）患者中的臨床意義。

方法：根據冠狀動脈造影結果，入選53例單純CAE患者［單純CAE組，平均年齡（53±13）歲］和64例冠狀動脈造影正常者［對照組，平均年齡（52±8）歲］，記錄兩組血白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數，計算NLR，并進行組間比較；分析NLR與其他炎性指標及CAE的擴張程度及分布類型的相關關系；多因素分析單純CAE的獨立預測因素。

結果：與對照組比較，CAE組的NLR明顯升高（3.055±1.461 vs 2.175±0.963， P＜0.001）。且隨著NLR水平的增加，單純CAE的診斷比例（P＜0.001）、白細胞計數（P=0.001）、高敏C反應蛋白（P=0.003）明顯增加。相關分析顯示NLR與白細胞計數呈正相關（r=0.523，P＜0.001），而與高敏C反應蛋白（P=0.292）、CAE的擴張程度及分型（P=0.577）無關。多因素分析顯示，NLR為單純CAE的獨立危險因素（比值比: 2.277， 95%可信區間: 1.130～3.958， P=0.004）。

結論：NLR在CAE患者中升高，是CAE的獨立危險因素。

冠狀動脈擴張；中性粒細胞與淋巴細胞比值；炎癥

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:189.)

冠狀動脈（冠脈）擴張（coronary artery ectasia ，CAE）的病因、發病機制、臨床意義及預后尚未明確。臨床調查研究及尸檢結果顯示，未合并有臨床意義冠脈狹窄的單純CAE也可以有心肌缺血、急性冠脈綜合征甚至猝死的臨床表現[1，2]。有證據表明，CAE比冠脈粥樣硬化具有更顯著的炎性特征[3，4]。炎癥標志物高敏C反應蛋白、外周血白細胞計數及其各亞組份如中性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）等對預測心血管病患者的遠期預后具有重要作用，其中NLR具有較好的預測心血管事件的臨床價值[5-7]。有關NLR與CAE關系的研究較少，本研究通過分析NLR與CAE的相關性，探討NLR在CAE患者中臨床意義。

1 資料與方法

臨床資料： 選取2009-01至2013-02在廣西醫科大學第一附屬醫院心內科及阜外心血管病醫院收治并經冠脈造影檢查確診的單純CAE患者53例（單純CAE組），男性39例，女性14例，平均年齡（53±13）歲；選取同期冠脈造影，年齡、性別匹配的64例冠脈造影結果正常的患者作為對照組， 男性54例，女性10例，平均年齡（52±8）歲。兩組患者住院冠脈造影的指征為：患者入院前有胸悶或胸痛癥狀，臨床擬診為冠心病和（或）無創性檢查提示存在心肌缺血。排除標準：急慢性感染性疾病、急性心肌梗死、急性心力衰竭、慢性心功能不全（紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級）、合并腫瘤或有嚴重肝腎功能不全的患者。

數據收集及記錄：利用軟件建立相關的數據庫，從冠脈介入中心影像數據庫以關鍵詞為“冠狀動脈擴張”或“冠狀動脈瘤樣擴張”或“冠狀動脈瘤”查詢收集錄入符合入選條件的單純CAE患者的冠脈造影資料，查找相應住院病歷并收集記錄臨床資料：年齡、性別、病史、臨床表現、冠心病危險因素（吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病家族史）、血常規及其他輔助檢查結果等。①高血壓的診斷：采用2010年中國高血壓防治指南標準，為連續2次在靜息狀態下收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg或有明確的高血壓病史；②糖尿病的診斷：根據2009年美國糖尿病協會糖尿病診療指南標準，即空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，或已診斷為糖尿病正在使用降糖治療；③高脂血癥的診斷：根據2007年中國成人血脂異常防治指南，為甘油三酯≥2.26 mmol/L，總膽固醇≥6.22 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇≥4.14 mmol/L，或已診斷明確正在服用調脂類藥物治療；④吸煙的定義是：指現行吸煙者，戒煙1年的患者界定為非吸煙；⑤冠心病家族史：患者的一級親屬患冠心病。

冠脈造影的方法及結果判定：入選患者采用常規選擇性冠脈造影檢查，多數經橈動脈，少數經股動脈、肱動脈途徑進行左、右冠脈造影并保存影像資料備用查閱。造影術畢由包括術者在內的2～3名經驗豐富的介入醫師討論，達成共識后詳細填寫造影文字報告，依據診斷標準判斷造影結果。①CAE的定義：冠脈節段性或彌漫性擴張，病變節段管腔內徑超過臨近正常血管或最大血管內徑的1.5倍[8]；②單純CAE的定義：患者符合CAE的診斷定義，未合并有臨床意義的冠脈狹窄病變。CAE患者冠脈擴張的分型采用 Markis分型方法記錄[9]： Ⅰ型： 2～3 支冠脈彌漫擴張； Ⅱ型：1支冠脈彌漫擴張，另1支冠脈節段性擴張；Ⅲ型：單支冠脈彌漫擴張；Ⅳ型：局限性或節段性冠脈擴張。③冠心病的定義：冠脈造影時左主干、左前降支、左回旋支、右冠脈或其主要分支至少有一支血管直徑狹窄≥50%即可診斷冠心病，以上血管直徑狹窄＜50%視為冠脈造影無明顯異常。

統計學處理：采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行統計處理。正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，偏態分布計量資料以中位數（第25百分位數、第75百分位數）表示。計數資料以率表示。計量資料兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗（數據服從正態分布）或非參數Wilcoxon秩和檢驗；率的比較采用χ2檢驗。NLR與其他炎癥指標及CAE擴張程度的關系采用Pearson相關分析；多因素Logistic回歸分析單純CAE的獨立危險因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者的基線資料比較：兩組患者的性別、年齡、體重指數及傳統冠心病危險因素比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者的血肌酐、血糖、血脂、高敏C反應蛋白水平、淋巴細胞計數比較差異亦無統計學意義（P＞0.05）；而白細胞計數（P=0.003）、中性粒細胞計數（P=0.008）、NLR（P＜0.001） 單純CAE組均明顯高于對照組，差異有統計學意義。（表1）

表1 兩組患者的基線特征比較（±s）

表1 兩組患者的基線特征比較（±s）

注： *:偏態分布計量資料以中位數（第25百分位數、第75百分位數）表示HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇 LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇

項目 對照組(n=64)單純冠脈擴張組(n=53) P值年齡 (歲) 52±8 53±13 0.459男性[例 (%]54 (84.4) 39 (73.6) 0.150體重指數 (kg/m2) 20.99±2.57 21.42±3.51 0.452高血壓［例 (%)］31 (48.4) 32 (60.4) 0.197高脂血癥［例 (%)］37 (57.8) 37 (69.8) 0.180糖尿病［例 (%)］8 (12.5) 9 (17.0) 0.494吸煙［例 (%)］37 (57.8) 23 (43.4) 0.120冠心病家族史［例 (%)］5 (7.8) 8 (15.1) 0.212血清肌酐 (μmol/L) 77.06±13.13 79.17±16.26 0.44空腹血糖 (mmol/L) 5.05±0.65 5.29±1.58 0.316甘油三酯* (mmol/L) 1.56 (1.17-2.15)1.59 (1.07-2.36)0.816總膽固醇 (mmol/L) 4.30±0.87 4.44±1.02 0.421 HDL-C (mmol/L) 1.12±0.32 1.14±0.32 0.68 LDL-C(mmol/L) 2.49±0.83 2.62±0.97 0.438高敏C反應蛋白水平* (mg/L) 1.24 (0.78-2.47)1.98 (1.06-3.45)0.170白細胞計數 (×109/L ) 6.35±1.52 7.47±2.31 0.003中性粒細胞計數 (×109/L ) 3.418±1.302 4.123±1.600 0.008淋巴細胞計數 (×109/L) 1.982±0.546 2.064±1.277 0.641中性粒細胞與淋巴細胞比值 2.175±0.963 3.055±1.461 ＜0.001

NLR分級與白細胞計數、高敏C反應蛋白水平及診斷CAE的關系：取NLR的50%百分位數對應的值為2.21， 75%百分位數對應的值為3.02，將NLR 分為三個水平（＜2.21、2.21～3.02、＞3.02），分析顯示隨著NLR水平的增加，單純CAE的診斷比例（P＜0.001）、白細胞計數（P=0.001）、高敏C反應蛋白水平（P=0.003）明顯增加。（表2）

表2 中性粒細胞與淋巴細胞比值分級與白細胞計數、高敏C反應蛋白及診斷冠狀動脈擴張的關系

相關分析：NLR與白細胞計數呈正相關關系（r=0.523，P＜0.001），而 NLR 與高敏 C 反應蛋白水平（P=0.292）、 及CAE的擴張程度（Markis分型，P=0.577）不相關。

多因素Logistic回歸分析單純冠脈擴張的獨立預測因素：以診斷單純CAE為因變量，以性別、年齡、體重指數、吸煙、冠心病家族史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、白細胞計數、高敏C反應蛋白及NLR為自變量，分析顯示僅NLR是單純CAE的獨立危險因素（比值比=2.277，95%可信區間：1.310～3.958，P=0.004）。（表 3）

表3 多因素Logistic回歸分析單純冠狀動脈擴張的獨立預測因素

3 討論

CAE是指冠脈節段性或彌漫性擴張，病變節段管腔內徑超過臨近正常血管或最大血管內徑的1.5倍[8]。CAE的病因、發病機制、臨床意義及預后至今尚未明確[10]。臨床研究發現50%～80%的CAE伴有冠脈粥樣硬化[11]。病理學檢查表明CAE與冠脈粥樣硬化在組織病理學上存在很多類似特點，例如內膜的脂質沉著、泡沫細胞及纖維帽的形成等[11]。Daoud等[12]研究發現擴張的冠脈中層膠原顯著降解以及內膜和外膜彈力層彈力蛋白的破壞，中膜的損害程度與擴張程度存在明顯的正相關關系，而在未發生擴張的血管中，其內膜無明顯損害。根據這些發現，Markis等[9]提出中膜的酶降解可能是冠脈擴張的重要致病原因。Collins等[13]發現在擴張病變血管內膜中存在單核細胞、淋巴細胞的浸潤的慢性炎癥證據，中膜內有新生血管及斑塊內出血的表現。多項研究表明，與冠脈正常或者與冠心病患者相比，單純CAE患者血高敏C反應蛋白[3]、白細胞計數[14]、黏附分子[15]、基質金屬蛋白酶-3[16]、磷脂-2[17]等炎癥指標水平更高，這些研究結果支持了CAE患者比冠脈正常患者甚至比冠心病患者具有更多的炎性特征的觀點。

1983年NLR作為一個炎癥指標首次被學者Bass等[18]提出。既往認為NLR升高是機體對感染、各種創傷等刺激發生的應激反應。近年來研究顯示，炎癥指標NLR是腫瘤、心血管手術后和冠心病患者的預后指標。高NLR預示胃癌、軟組織肉瘤、胰腺癌等多種惡性腫瘤預后欠佳[19，20]。冠脈旁路移植術術前NLR與術后不良預后有關，調整其他傳統危險因素及白細胞計數后，NLR仍然與術后心血管死亡、全因死亡獨立關聯[21]。急性ST段抬高型心肌梗死患者中NLR與冠脈無血流或慢血流有關，高水平NLR提示更多的院內不良心血管事件發生率[22]。學者Duffy等[23]根據術前NLR水平將1 046例冠脈介入治療患者分成低、中、高水平三組，平均隨訪32個月后發現，NLR低水平組的患者預后較好，而中高水平組心血管事件及死亡率均較高；調整年齡、慢性阻塞性肺疾病、血紅蛋白、血清肌酐、冠脈狹窄程度等因素后，NLR與患者遠期死亡獨立相關（比值比=1.85，P=0.01），而與白細胞計數無關聯。有關動脈粥樣硬化的研究發現，中性粒細胞介導了包括產生細胞毒性氧自由基、血小板刺激因子、花生四烯酸衍生物、水解酶、酸性磷酸酶等一系列反應，從而參與動脈粥樣硬化的發生發展，并且與斑塊的破裂有關[24]。基于上述研究結果，作者推測中性粒細胞介導的一系列反應可能部分解釋了NLR水平升高伴隨有心血管事件發生率升高的現象。

本研究結果表明，與對照組相比單純CAE組的炎性指標白細胞計數（P=0.003）、中性粒細胞（P=0.008）、NLR水平更高（P＜0.001），且隨著NLR分級增加，炎性指標高敏C反應蛋白水平（P=0.003）、白細胞計數（P=0.001）及CAE的診斷比例更高（P＜0.001），差異有非常顯著的統計學意義。多因素分析顯示，調整性別、年齡、體重指數、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病等危險因素后白細胞計數（比值比=1.263，P=0.099）與CAE無關聯關系，而NLR仍然與CAE獨立相關（比值比=2.277，P=0.004）。我們的研究結果與上述文獻結果相符，一方面提示CAE具有炎癥性疾病的特征；另一方面，NLR在CAE組明顯升高，而且是CAE的獨立危險因素，也提示CAE這種疾病具有不良心血管事件發生的高風險特點，臨床上應該給以足夠的防治重視。

另外，NLR升高不僅是由于中性粒細胞的升高，還可能是由于淋巴細胞的降低所引起。眾所周知，淋巴細胞在機體的免疫機制中起十分重要的作用，因此NLR不僅僅是一個炎癥反應的指標，也可能是一個免疫反應的指標，NLR的變化也可能表明了疾病與免疫紊亂有關。白細胞介素-2及白細胞介素-4是輔助性T淋巴細胞亞群2分泌的細胞因子。Triantafyllis等[25]研究發現，外周血中低白細胞介素-2水平及高白細胞介素-4水平是CAE存在的獨立預測因子。因此Triantafyllis等認為，CAE患者具有輔助性T淋巴細胞亞群2激活的免疫反應特征，免疫功能失調在CAE的發病過程中可能發揮一定的作用。CAE的發生除了與動脈粥樣硬化有關之外，還與川崎病、系統性紅斑狼瘡、風濕性心臟病、系統性血管炎等免疫性疾病相關[11]，同時有研究發現，單核細胞-巨噬細胞系統激活的炎性標志物新碟呤在CAE患者的血漿中明顯升高[10]。以上現象提示CAE與免疫異常有密切關聯。然而本研究中淋巴細胞計數在兩組間差別無統計學意義（P=0.641），免疫功能反應異常是否與CAE的發生發展有關聯，尚需要更多的進一步研究。

根據冠脈擴張累及血管的分布特點，Markis等[9]將CAE分為四種類型：Ⅰ型： 2～3支冠狀動脈彌漫擴張； Ⅱ型：1支冠狀動脈彌漫擴張，伴另1支冠狀動脈局限性擴張；Ⅲ型：單支冠脈彌漫擴張；Ⅳ型：局限性或節段性冠狀動脈擴張。Sarli等[26]研究發現，CAE患者與對照組相比，NLR明顯升高并與CAE的擴張程度有關。我們的結果表明NLR與CAE的Markis Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分型無相關性（P=0.577）。Balta等[27]的報道也與我們的研究結果一致，尚不支持NLR與CAE的擴張程度及分布類型有關。但由于樣本量均較小，NLR與CAE的擴張程度及分布特征是否相關最終的結論尚有待今后的深入研究。

總之，NLR在CAE患者中升高，是診斷CAE的獨立危險因素。對NLR聯合其他危險因素與CAE關系的進一步研究，將具有深入認識CAE的特征、意義及其遠期預后的臨床價值。

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Clinical Significance of Neutrophil to Lymphocyte Ratio of Peripheral Blood in Patients With Isolated Coronary Artery Ectasia

HUANG Qiao-Juan, PANG Yi-Heng, GUO Yuan-Lin, LI Jian-Jun, CHEN Meng-Hua.
Department of Cardiology, The First Aff i liated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning (530021), Guangxi, China

CHEN Meng-Hua, Email: cmhnn@sina.com

Objective: To explore the clinical significance of neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) of peripheral blood in patients with isolated coronary artery ectasia (CAE).

Methods: According to coronary angiography (CAG) result, our study included 2 groups, CAE group, n=53 patients at the mean age of (53±13) years and Control group, n=64 subjects with normal coronary artery at the mean age of (52±8)years. The counts of white blood cells (WBC), neutrophil and lymphocyte were recorded, NLR was calculated, and the relationship between NLR and CAE was investigated in both groups. The independent predictors for CAE were analyzed.

Results: Compared with Control group, NLR was significantly higher in CAE group, (2.175±0.963) vs(3.055±1.461), P<0.001. With the elevated NLR value, the diagnosis rate of isolated CAE, WBC count and high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) level were increased accordingly, P<0.001, P=0.001 and P=0.003 respectively.The relevant analysis indicated that NLR was positively related to WBC count (r=0.523, P<0.001), but not related to hs-CRP level and the severity/type of CAE, P=0.292 and P=0.577 respectively. Logistic regression analysis presented that NLR was the independent risk factor for CAE diagnosis (OR: 2.277, 95%CI: 1.130-3.958, P=0.004).

Conclusion: The patients with isolated CAE has the increased inf l ammatory index NLR, it is the independent risk factor for isolated CAE diagnosis.

Coronary artery ectasia; Neutrophil/lymphocyte ratio; Inf l ammation

530021 廣西壯族自治區南寧市，廣西醫科大學第一附屬醫院 心內科（黃巧娟、龐毅恒、陳蒙華）；中國醫學科學院 北京協和醫學院心血管病研究所 阜外心血管病醫院 血脂中心（郭遠林、李建軍）

黃巧娟 副主任醫師 博士研究生 主要從事冠心病的診斷及治療 Email: hqjnx@sina.com 通訊作者：陳蒙華 Email: cmhnn@sina.com

R541

A

1000-3614（2014）03-0189-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.03.008

2013-11-14）

（編輯：梅平）