定量結構-活性關系的研究方法及其應用

王婷

【摘要】本文闡述了定量結構-活性關系的研究程序及其相關的研究方法，并關注了定量結構-活性關系在藥物化學和環境化學方面的相關應用。

【關鍵詞】定量結構-活性關系；方法；應用

The Research Methods and the Applications of Quantitative Structure-activity Relationship

WANG Ting

（School of Petroleum and Chemical Engineering Yinchuan Institute of Energy, Yingchuan Ningxia 750105, China)

【Abstract】This paper expounds the quantitative structure - activity relationship studies program and related research methods, and focus on the recent years of quantitative structure - activity relationship related applications in medicinal chemistry and environmental chemistry.

【Key words】QSAR; Methods; application

0概述

定量結構-活性關系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)是預測化合物的理化性質或生物活性的理論方法之一，在現代計算化學理論中，定量結構-活性關系(QSAR)是研究一類化合物的二維結構或三維結構，采用了理論計算，然后再進行統計分析，找出結構與其生物效應(如藥物的生物利用度、活性或毒性等)的定量關系的方法，它是眾多研究者進行藥物研究時所使用的重要理論計算方法和常用手段。QSAR的發展順應了合理設計生物活性分子的需要，成為指導藥物設計合成的方法之一，逐漸發展成為藥物設計研究領域的一個分支。因此，QSAR的研究應用范圍越來越廣泛。

作為理論化學的重要組成部分，定量結構－活性/性質(QSAR/QSPR)關系的核心內容包括：化合物分子的組成、結構、生物活性，以及它們之間的相互聯系，或相互之間的變化規律，分別定義為定量結構－性質相關(QSPR)、定量結構－活性相關(QSAR)以及定量結構－保留指數相關(QSRR)等。所以，QSAR/QSPR/QSRR的應用范圍非常廣泛，囊括了生物化學、環境化學、藥物化學、元素化學等諸多領域。利用定量構效關系的研究方法，研究者建立了許多化合物的相關數學模型，通過這些模型，對于已知化合物的相關性質與結構關系有更深的理解，同時，對于未知的化合物，可以進行物質的理化性質、活性或是相關的環境行為的預測及評價，這樣就可以避免盲目的進行黑箱模式的實驗，避免造成無謂的資源浪費。因此，定量構效關系的研究對建立化合物結構與各類相關性質之間的關系可以提供有益的幫助，并且成為了設計新的化合物分子、評價該化合物分子相關性能的重要理論依據[1]。

1定量結構-活性關系的研究方法

１．１QSAR的研究程序

QSAR的研究程序主要包括以下五步：

（1）通過資料的查閱，收集合適的數據資料，組成待研究數據集。數據集中的數據要求可信、準確；

（2）對所選數據資料對應的化合物結構進行表征，優化，并計算和選擇出合適的結構參數；

（3）選擇適合的建模方法建立化合物分子結構參數和活性參數間的定量關系模型；

（4）對所建模型進行評價，主要考慮模型的可靠性和預測能力；

（5）模型的實際應用。

1.2QSAR的建模方法

定量結構-活性關系最終是要建立結構參數和活性之間的定量關系模型。所以說建模方法的選擇也決定了模型的質量。在QSAR研究中，建立的模型有兩種，一是線性關系模型，二是非線性關系模型。化合物分子的結構與活性之間對應的關系就是這兩種情況，對于建立線性模型，常用的方法有：最佳多元線性回歸(BMLR)，主成分回歸(PCR)，偏最小二乘法(PLS)，啟發式方法(HM)等；對于建立非線性模型，常用的方法有：聚類分析(CA)，支持向量機算法(SVM)，人工神經網絡算法(ANN)等。

２定量結構-活性關系的應用進展

目前，隨著計算化學的迅速發展，QSAR的研究領域也非常廣泛，各類QSAR應用方面的文章著作、評論等也有很多。本文重點關注了以下兩方面的報道：

一是，在藥物化學領域的應用。定量結構-活性關系研究是應用在藥物化學研究領域非常廣泛的藥物設計方法。近年計算機輔助藥物分子設計在新藥開發中得到了越來越多的應用，這主要有兩種情況，一種是根據所闡明的構效關系的結果，為設計、篩選或預測具有生物活性的化合物指明方向，即QSAR；一種是根據已知受體的結構，生成與之互補的配體來合成新的藥物。由于目前已知的受體結構并不多，因此QSAR得到了非常廣泛的應用。Shovanlal[1]采用多元線性回歸方法對1-(2-羥乙氧基)甲基-6-(苯硫)胸腺嘧啶(HEPT)類化合物的HIV逆轉錄酶抑制活性進行研究建立了QSAR模型。李峰等[2]建立了酚類化合物抗癌活性的QSAR模型。韓瑩等[3]利用量子化學參數建立了香豆素磺酰脲類化合物與其降血糖活性之間的定量構效關系。定量構效關系在其他藥物，如抗炎抗菌藥[4]、減肥藥[5]、強效鎮痛藥[6]等研究中也有非常廣泛的應用。

二是，在環境化學領域的應用。定量構效關系在環境化學中的應用主要體現在對有機化學品的評價。目前，國際社會高度關注環境內分泌干擾物(EDCs)和持久性有機污染物(POPs)，我們需要大量可靠的性質數據和毒性數據來對它們進行環境分析和風險評價，QSAR為預測這些化合物的毒性，揭示它們污染環境的作用機理提供了可能性。王曉棟等[8]研究了219種硝基芳烴分子結構與其致變突性之間的關系。Xu等[9]建立了35個硝基苯類化合物的毒性的QSAR模型。Fabiana等[9]采用半經驗量子化學方法建立了67種多環芳烴的光誘發毒性的線性模型。因此，QSAR被看作是毒理學可靠的預測工具[10]。

3展望

定量結構-活性關系的應用日益廣泛，但在研究過程中也遭遇到了不少問題，QSAR方法不能明確給出回歸方程的物理意義以及藥物-受體間的作用模式，物理意義模糊是對QSAR方法最主要的置疑之一。另外，定量構效關系研究過程中，需要收集大量的實驗數據，同時利用統計方法進行分析，因此，QSAR模型的預測能力在很大程度上受到實驗數據精度的限制。這些問題都是QSAR研究中所面臨的新的挑戰，所以說，尋找更好的描述符來預測化合物結構與活性之間的關系是理論與計算化學中十分重要而又遠未解決的重大問題之一。

【參考文獻】

［１］Shovanlal,Gayen.QSAR study on some anti-HIV HEPT analogues using physicochemical and topological parameters[J].Bioorganic&MedicinalChemistry.2004,12(6):1493-1503.

［２］李峰,周源.苯酚類抗癌藥的藥效機制及其QSAR研究[J].癌（下轉第31頁）（上接第34頁）變畸變突變.2004,16(4):229-231.

［３］韓瑩,屠樹滋,吉念寧.香豆素磺酰脲類化合物降血糖活性的定量構效關系研究[J].計算機與應用化學，2004,21(5):786-788.

［４］盛春泉,張萬年,等.新型三唑類抗真菌化合物的三維定量構效關系研究[J].化學學報，2005,63(7):617-624.

［５］李華,許祿,蘇鏘.類嗎啡類拮抗物的結構與抑食活性的3D-QSAR研究[J].高等學校化學學報，2000,21(10):1479-1483.

［６］戎鎖寶,蔣華良.3-甲基芬太尼衍生物立體異構體的QSAR研究[J].藥學學報，1997,32(6):420-425.

［７］趙文娜,黃美蘭,等.乙酰膽堿酯酶抑制劑定量構效關系的比較分子場分析[J].浙江大學學報：理學版，2003,30(2):196-200.

［８］Zhang, X.M, AQ, et. al. Studies of 3D-quantitative structure-activity relationships on a set of nitroaromatic compounds: CoMFA, advanced CoMFA and CoMSIA [J].Chemosphere,2002,48(7):707-715.

［９］Fabiana, A., Lima, R., Marcia, M., Castro, F.,QSAR model of the phototoxicity of polycyclic aromatic hydrocarbons[J].Journal of Molecular Structure: THEOCHEM. 2005, 719(1-3):191-200.

［１０］Wayne, T. Schultz, M., Cronin, T.D., et. al. The present status of QSAR intoxicology[J].Journal of Molecular Structure:THEOCHEM. 2003, 622(1-2):23-38.

［責任編輯：劉帥]