托拉塞米治療合并舒張性心衰的頑固性高血壓臨床觀察

方曉江 趙 芊 魏麗萍 彭 哲 祝光禮 錢寶慶 杭州市中醫院心內科 杭州 310000

托拉塞米治療合并舒張性心衰的頑固性高血壓臨床觀察

方曉江 趙 芊 魏麗萍 彭 哲 祝光禮 錢寶慶 杭州市中醫院心內科 杭州 310000

頑固性高血壓；舒張性心衰；托拉塞米

頑固性高血壓是指高血壓患者接受健康生活方式干預及規則足量服用包括利尿劑在內的3種或3種以上降血壓藥物，但血壓仍不能達到指南所規定的目標血壓（血壓不能降至140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下，或單純收縮期高血壓的收縮壓不能降至140mmHg以下）者，是高血壓治療中的難點[1]。頑固性高血壓的治療，并無統一方案，由于常年血壓控制不佳，患者易出現靶器官受累，部分患者會出現心功能不全，其中相當一部分為舒張性心衰。托拉塞米（torasemide）屬吡啶磺酰脲類袢利尿劑，臨床已使用40余年，廣泛用于心衰、水腫性疾病、高血壓的治療[2]。本研究旨在評價托拉塞米治療合并舒張性心衰的頑固性高血壓的療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年2月—2013年3月入選合并舒張性心衰頑固性高血壓患者59例，男29例，女30例，年齡 65～75 歲，平均（68.5±6.5）歲；病程 5～30年，平均（8.5±2.5）年。患者心功能按紐約心功能協會分級為Ⅱ級39例，Ⅲ級20例。合并冠心病20例（經冠狀動脈影像學證實，其中陳舊性心梗4例），2型糖尿病18例，腦梗塞病史3例。患者入選前均使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑（氨氯地平、非洛地平、拉西地平、硝苯地平控釋片均可），同時使用血管緊張素轉化酶抑制劑或AT-Ⅱ受體阻滯劑51例，選擇性β-受體阻滯劑43例，氫氯噻嗪30例，呋塞米29例。

1.2 診斷標準[3]經過利尿藥、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑或AT-Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑中3種以上藥物治療（其中必須含雙氫克尿噻或速尿片，不含醛固酮受體拮抗劑），隨訪4周，血壓或自測血壓≥140/90mmHg，24h動態血壓的平均血壓≥130/80mmHg；同時患者存在心功能不全（紐約心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級），且心超證實患者左室射血分數≥50%的患者。

1.3 入選標準 符合診斷標準，年齡65～75歲，紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，了解并自愿參加該研究，研究期間不得使用未經醫生同意的藥物。

1.4 排除標準 排除心功能Ⅳ級、繼發性高血壓、嚴重瓣膜病、心肌病、嚴重肝腎功能障礙（血肌酐＞3mg/dL）、低血容量、過去6個月內有心肌梗死史或腦血管意外、未控制的糖尿病（空腹血糖＞11.1mmol/L）、藥物成癮、既往對托拉塞米、吲噠帕胺或磺脲類過敏或禁忌者。

2 方法

2.1 治療方法 所有患者在進入研究后停用原利尿劑，改為托拉塞米片劑（商品名：特蘇敏），保留原用其他降壓藥物。劑量從5mg，1天1次起，根據血壓、心功能、浮腫情況可每周增加日劑量5mg，最高增至20mg，1天1次。共治療4周。

2.2 觀察指標及隨訪 藥物調整后每周隨訪1次，就診時采用水銀柱血壓計測坐位右上肢血壓，測量前至少休息5min，共測3次，取其平均值。記錄頭暈、頭痛、耳鳴、胸悶、氣促等臨床癥狀和血壓、心率、下肢水腫、皮疹等體征。治療前后查肝功、血脂、血糖、血漿腦利鈉肽水平及心電圖；治療前及治療后每周檢測腎功能、電解質。患者在研究期間出現嚴重心衰、急性心梗、急性腦血管意外等嚴重情況則撤出研究。若出現低鉀血癥可予氯化鉀緩釋片劑補鉀，但不加用醛固酮受體拮抗劑。

3 結果

59例合并舒張性心衰的頑固性高血壓患者停用原利尿劑后改為托拉塞米片治療，到研究結束時有2例患者因合并肺部感染出現心功能惡化、1例因出現皮疹而退出研究，共56例患者完成研究。

3.1 療效標準 ①降壓療效標準[4]：顯效：收縮壓下降＞30mmHg，舒張壓下降＞20mmHg或降至正常。有效：收縮壓下降＜30mmHg，舒張壓下降＜10mmHg但降至正常或下降10～19mmHg。無效：血壓無下降或舒張壓下降＜10mmHg。②心衰療效標準[5]：顯效：心功能改善2級以上或達到I級者；有效：心功能改善1級，癥狀及體征減輕，但心功能未達到I級；無效：心功能改善不足1級，癥狀及體征無改善。

3.2 治療前后降壓效果比較 治療前患者血壓為（163.5±24.2）/（88.6±15.9）mmHg，治療4周后血壓（139.0±18.3）/（70.0±14.6）mmHg，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。治療2周降壓總有效率72.67%，4周后為87.67%。若按2010我國高血壓指南[3]，以＜150/90mmHg為達標，總有效率達94%。

3.3 心衰療效比較 56例中顯效38例（67.9%），有效11例（19.6%），無效7例（12.5%），總有效率87.5%。治療前后血漿BNP濃度與心功能分級，見表1。

表1 治療前后心功能分級與血漿BNP濃度ng/L

3.4 不良反應 出現皮疹1例，退出研究；入選患者中有8例出現低鉀血癥予口服補鉀，血鉀正常后再進入研究，其中6例服用托拉塞米期間再次出現低鉀血癥，均為輕度低鉀且出現在托拉塞米中高劑量時（15～20mg/d），予口服氯化鉀緩釋片 1～3g/d，并鼓勵進食富鉀食物后大部分血鉀可恢復正常，3例患者服用氯化鉀緩釋片到研究結束，后予加用螺內酯保鉀利尿；3例出現輕度低鈉血癥，囑飲食中適當增加鈉鹽攝入后均恢復正常；誘發痛風2例，予口服秋水仙堿緩解，后強化低嘌呤飲食后未復發。治療前后肝功能、腎功能、血糖、血脂差異無統計學意義（P＞0.05）。研究過程中未出現與藥物相關嚴重不良反應。

4 討 論

2010年《中國高血壓防治指南》指出頑固性高血壓占高血壓患者的15%～20%，而老年頑固性高血壓更為多見,形成原因包括假性抵抗、不良的生活方式、藥物干擾、用藥不合理、繼發性病因等[3]。研究顯示[6]，通過聯合小劑量螺內酯降壓，降壓效果肯定，對心血管系統有保護作用。

舒張性心衰（DHF）又稱為左室射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF），是具有心力衰竭的癥狀和體征、射血分數正常而舒張功能異常的臨床綜合征，目前認為舒張性心力衰竭（DHF）發病早于收縮性心力衰竭，且多于后者，患病率約占全部心力衰竭患者的30%～40%[7]。高血壓病患者在左室收縮功能障礙前常出現不同程度的左室舒張功能不全。長期高血壓可導致左心室肥厚，心室肌排列紊亂，使心室舒張受阻，最終心力衰竭。臨床研究[8]顯示，BNP可用于舒張性心衰診斷和療效分析。

托拉塞米是吡啶磺酰類高效袢利尿劑，作用于髓袢升支粗段，使尿Na+、Cl-和水的排泄增加，發揮利尿作用；同時抑制前列腺素分解酶活性，增加血漿中前列腺素 E（PGE2）和前列環素（PGI2）濃度，競爭拮抗血栓素A2（TXA2）和TXB2的縮血管作用；托拉塞米還可抑制醛固酮分泌、抑制腎小管細胞胞漿中醛固酮與受體結合、降低醛固酮活性，具有保鈉排鉀作用[9]。托拉塞米藥效學和藥動學都優于其他袢利尿劑，利尿作用更強、更持久，生物利用度更高。托拉塞米體內作用持久，半衰期較長（t1/2為3～6h），口服吸收良好（約80%），作用持續時間長達5～8h，血漿蛋白結合率為99%。托拉塞米量效關系穩定，隨著劑量的增大，利尿作用增強，但副作用未見明顯增加。該藥通過肝腎雙通道代謝，80%經肝臟代謝，20%以原形經腎臟排泄，有效減輕了腎臟負擔和藥物蓄積對血鉀、血鈣、血脂、血糖的影響，不具有耳毒性、腎毒性。國外已有多個臨床試驗證實托拉塞米可以有效治療原發性高血壓，且發生低鉀血癥的幾率低于吲噠帕胺和雙氫克尿噻[10]。Mulle等[11]觀察托拉塞米對充血性心衰的療效，發現托拉塞米比呋塞米更有效地改善心衰癥狀，減輕體質量和增加鈉的排泄，在持續治療量下機體對該藥的耐受性不會增長。

本研究顯示，托拉塞米5～20mg與鈣拮抗劑、RAS阻滯劑、β受體阻滯劑聯合對于合并輕中度心衰的老年頑固性高血壓患者，無論降壓或改善心功能療效均優于雙氫克尿塞或呋塞米為基礎的聯合降壓方案。我們認為托拉塞米除了強效利尿利鈉有助于降壓外，其對醛固酮的拮抗作用也是產生良好降壓效果的重要機制。

本研究表明，托拉塞米5～20mg每天1次治療，對電解質的影響較小，對糖脂代謝、腎功能均無明顯不利影響。

綜上所述，我們認為對長期聯合用藥仍不能滿意控制的頑固性高血壓在排除各種病因后，在原有降壓藥的基礎上加托拉塞米降壓效果較好，安全性較佳，可作為頑固性高血壓的選擇治療方案，但應注意密切監測患者的電解質、尿酸、肌酐水平，長期應用仍應注意代謝方面的可能影響。

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2013-06-10