烏司他丁聯合阿托伐他汀輔治慢性阻塞性肺病急性加重期療效觀察

潘華飛 朱煒丹 杭州市余杭區第三人民醫院重癥醫學科 杭州 311115

烏司他丁聯合阿托伐他汀輔治慢性阻塞性肺病急性加重期療效觀察

潘華飛 朱煒丹 杭州市余杭區第三人民醫院重癥醫學科 杭州 311115

慢性阻塞性肺病；急性加重期；烏司他丁；阿托伐他汀

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種不完全可逆持續性氣流受限并伴有廣泛肺外效應的慢性疾病，呈現進行性加重及間歇性急性發作的特征。研究[1]證明，炎癥因子及氧自由基在COPD發生及進展中發揮關鍵的調控作用。臨床及實驗證實蛋白酶抑制劑烏司他丁及他汀類調脂藥具有廣泛抗炎作用[2-3]。本研究觀察烏司他丁及阿托伐他汀對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者炎癥反應、肺功能及臨床癥狀指標的影響。

1 臨床資料

選取2010年9月—2013年5月本院AECOPD患者163例，其中男96例，女67例，均符合慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）AECOPD的診斷標準[1]。隨機分為對照組71例，男43例，女28例，平均年齡（65.3±12.7）歲，平均病程（10.1±3.9）年；阿托伐他汀組47例，男28例，女19例，平均年齡（67.9±9.5）歲，平均病程（9.7±4.5）年；阿托伐他汀+烏司他丁組45例，男25例，女20例，平均年齡（69.4±8.1）歲，平均病程（11.7±3.4）年，三組性別、年齡、病程差異無統計學意義（P＞0.05）。

2 方法

2.1 治療方法 對照組嚴格遵循指南[1]接受COPD常規治療，包括抗感染、解痙平喘、化痰、氧療、維持水電解質平衡、糖皮質激素、營養支持、必要時無創機械通氣等。阿托伐他汀組在對照組基礎上加用阿托伐他汀（商品名：立普妥），1次20mg，每晚1次口服；阿托伐他汀+烏司他丁組在對照組基礎上，加用阿托伐他汀，20mg，每晚1次口服，烏司他丁注射液（規格：5萬U），10萬U加入250mL生理鹽水中靜脈滴注，1天2次。所有患者均連續治療7天。

2.2 監測指標及方法 治療前后評估患者癥狀、體征恢復情況；記錄平均住院天數；監測血氣分析、肺功能分析、中性粒細胞計數（N）、CRP濃度；并抽取靜脈血2mL，取血清-70℃保存，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定IL-6濃度。

2.3 統計學方法 應用SPSS14.0軟件。計量資料以（±s） 表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用單因素方差分析（one way ANNOVA），涉及自變量和因變量之間的關系采用χ2檢驗進行分析。

3 結果

3.1 療效標準[4]顯效：主要癥狀、體征明顯緩解，客觀指標接近正常；有效：主要癥狀、體征好轉，客觀指標有所改善；無效：癥狀、體征無變化，客觀指標轉化不明顯或加重。

3.2 臨床療效及住院時間比較 見表1。

表1 三組臨床療效及住院時間比較 例

3.3 呼吸功能比較 三組治療后氧分壓、FEVl占預計值百分比（FEVl）、第一秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量（FEVl/FVC）上升，二氧化碳分壓降低（P<0.05，P<0.01），阿托伐他汀+烏司他丁組改善最明顯（P<0.05，P<0.01），見表 2。

表2 三組治療前后呼吸功能比較（±s）

表2 三組治療前后呼吸功能比較（±s）

注：與治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01

觀察指標氧分壓/mmHg二氧化碳分壓/mmHg FEV1/%FEV1/FVC/%對照組（n=71） 阿托伐他汀組（n=47）治療前58.68±2.63 57.59±1.96 35.22±7.64 45.38±8.70治療后66.73±3.74△△48.10±4.70△△43.39±12.63△55.21±8.35△阿托伐他汀+烏司他丁組（n=45）治療前58.15±5.17 58.01±5.80 34.68±8.56 44.29±3.82治療后71.06±1.86△△*41.70±3.49△△*49.38±7.99△*59.37±6.24△*治療前58.20±3.55 59.02±6.00 33.47±6.21 44.80±7.55治療后75.51±4.40△△*40.17±6.05△△**52.45±10.17△*61.73±9.64△*

3.4 炎癥指標比較 治療后各組中性粒細胞計數（N）、C 反應蛋白（CRP）濃度、白介素-6（IL-6）濃度均下降（P<0.05，P<0.01），阿托伐他汀+烏司他丁組改善最明顯（P<0.05，P<0.01），見表 3。

表3 三組治療前后炎癥指標比較（±s）

表3 三組治療前后炎癥指標比較（±s）

注：與治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與對照組比較，**P<0.01；與阿托伐他汀組比較，＃P<0.05

觀察指標中性粒細胞計數/（×109/L）CRP/（mg/L）IL-6/（pg/mL）對照組（n=71） 阿托伐他汀組（n=47）治療前11.35±3.49 13.65±5.33 437.7±25.9治療后8.53±2.60△8.23±3.22△362.30±40.80△阿托伐他汀+烏司他丁組（n=45）治療前10.96±3.13 14.87±6.29 445.90±55.6治療后7.24±1.14△**6.21±1.88△△**286.40±55.10△△**治療前11.46±2.18 15.63±4.73 408.70±60.80治療后6.35±1.47△△**＃3.57±2.08△△**＃221.70±35.50△△**＃

4 討論

COPD是一類以進行性不完全可逆性氣道重塑及氣流受限為特征的慢性肺部疾病，其病理生理機制復雜，氣道及肺血管的急、慢性炎癥反應是其典型病理特征。在細菌產物、低氧等病理因素刺激下，炎癥細胞分泌大量炎癥因子，如 IL-6、CRP、TNF-α，趨化炎癥細胞向肺組織聚集并分泌大量消化酶，破壞呼吸道結構，加重氣道狹窄，形成炎癥反應與氣道損傷的惡性循環[1]。因此，炎癥反應可作為COPD病情檢測、療效判斷的重要手段。其中CRP是急慢性炎癥嚴重程度的重要標志物，而IL-6是引起小氣道功能下降的重要因子，并且是COPD病情加重的首要預報因子[5]。AECOPD是細菌或病毒誘導的COPD急性發作，本質是炎癥反應的急性爆發[1]。

他汀類藥物是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，是安全有效的調脂藥物[2]。近年研究證明，他汀類藥物通過對RhoA途徑的激活產生獨立的抗炎作用[6]。鄭偉[4]及蔡曉婷[7]等研究發現他汀類藥物可以顯著減輕COPD患者炎癥狀態，改善患者肺功能及生活質量，并可以有效減少COPD患者插管次數及急性加重次數，可能與他汀類藥物能夠抑制NFκB轉錄，減少IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放有關。本研究結果顯示，單用他汀類藥物或聯合應用烏司他丁可以顯著減輕AECOPD患者炎癥狀態，改善患者呼吸功能，提高患者臨床療效，并有效縮短住院時間（P<0.05，P<0.01）。提示他汀類藥物對AECOPD患者具有良好的抗炎效果。

烏司他丁是人新鮮尿液中提取的一種蛋白酶抑制劑，能抑制彈性蛋白酶、溶酶體酶、纖溶酶等多種蛋白酶，清除氧自由基，并能抑制肺組織中中性粒細胞浸潤、抑制炎癥介質，改善肺微循環及肺氧合障礙[3，8]。基礎研究[9-10]及臨床試驗[3，8，11]均證實烏司他丁能強烈抑制膿毒癥大鼠及重癥肺炎患者的炎癥反應，改善肺功能，并對肺血管具有較強保護作用。近期臨床研究證實[8，12]，烏司他丁對AECOPD患者同樣具有良好的臨床療效，烏司他丁可以明顯縮短患者病程，改善患者肺功能及氧合障礙，并對患者的炎癥狀態具有較強的抑制作用。本研究同樣證實烏司他丁可以明顯提高臨床療效，改善患者肺功能及氧合狀態，并加速炎癥反應的消退。

本研究提示單用他汀類藥物或聯合烏司他丁治療AECOPD總療效明顯優于對照組，肺功能有較好恢復，炎癥反應明顯減輕，且他汀類藥物及烏司他丁臨床應用廣泛，不良反應少，安全性高，因此他汀類藥物單用或聯合烏司他丁作為AECOPD有效且安全的輔助治療手段，在臨床中有廣泛的應用前景，并值得臨床推廣。

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2013-06-20