重組人心鈉肽治療心力衰竭的臨床效果

張 城 陳 鵬 陳 宇

(吉林大學中日聯誼醫院心血管內科，吉林 長春 130033)

心力衰竭是心血管系統疾病中一種常見的死亡率較高的疾病〔1〕。治療上傳統藥物包括利尿劑、亞硝酸鹽等，均可增加離子紊亂、硝酸鹽及洋地黃中毒的風險。心鈉肽(ANP)作為一種多肽類物質，通過調節體液容量、改善體循環，達到舒張血管、利鈉和利尿的作用〔2,3〕。急性心力衰竭患者血漿中ANP濃度代償性升高，內源性ANP分泌不足。既往研究表明，ANP治療有利于改善急性心力衰竭患者的臨床癥狀〔4,5〕。本研究，旨在探討重組人ANP(rhANP)治療心力衰竭的有效性，為心力衰竭患者的藥物治療開辟新途徑。

1 材料和方法

1.1一般材料 選擇40例2009年6月至2012年2月吉林大學中日聯誼醫院因急性或慢性心力衰竭急性惡化就診的患者，年齡60～75〔平均(72.4±3.2)〕歲。男22例，女18例。符合醫學倫理委員會基本要求，患者均知情同意，簽署知情同意書。入組標準：(1)心功能評價以紐約心臟病學會(NYHA)分級為標準：Ⅲ～Ⅳ級；(2)左室射血分數(LVEF)≤40%；(3)胸片示肺瘀血或肺水腫；(4)收縮壓>90 mmHg。排除標準：(1)心源性休克；(2)動脈收縮壓≤90 mmHg；(3)體循環血容量可能減少；(4)急性心肌梗死；(5)存在不能控制的心律失常，如室上性心動過速等，或存在致命性心律失常，如室性心動過速、心室顫動等；(6)合并難以控制的、頑固的感染性疾??；(7)患有肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病或患有狹窄為主的瓣膜性心臟病，原發性肺動脈高壓，縮窄性心包炎，復雜的先天性心臟病，或活動性心肌炎；(8)既往存在嚴重哮喘病史或合并阻塞性肺??；(9)存在Ⅱ度2型或Ⅲ度房室傳導阻滯，但未安裝永久起搏器；(10)合并腎臟疾病，如急性腎功能衰竭、慢性腎小球腎炎、多囊腎等；(11)存在明顯的腎功能損害：血肌酐>160 μmol/L；(12)肝功能存在異常：谷草轉氨酶(AST)或(和)谷丙轉氨酶(ALT)超過正常值上限2倍以上；(13)血清鈉離子濃度≤125 mmol/L或≥160 mmol/L；(14)研究期間不能停用腦鈉肽(BNP)、ANP或硝普鈉者。

1.2研究方法 采用深圳國家生化工程技術開發中心生產的rhANP，藥品在密封、避光、防潮、低溫(2℃～8℃)條件下保存。使用5%葡萄糖注射液稀釋藥品，由吉林大學中日聯誼醫院心血管內科藥理基地提供。通過靜脈泵入方式給藥，其濃度為0.1 μg·kg-1·min-1，給藥后30 min，根據患者收縮壓和心力衰竭臨床癥狀變化適當調整用藥劑量濃度至0.15 μg·kg-1·min-1，60 min后停止給藥。用藥期間，患者均給予正常抗心力衰竭治療。

1.3觀察指標 用藥前及用藥后30 min、1 、3、6、24 h患者心率、血壓、血氧飽和度、呼吸頻率的改變情況。用藥后3 h患者血氣分析值。用藥后3 d患者超聲心動圖相關指標，如左房內徑(LAD)、左室內徑(LVD)及LVEF變化。

2 結 果

2.1用藥前后心率、血壓、呼吸、血氧飽和度變化情況 應用rhANP 3、6、12 h后，心率較用藥前明顯降低(P<0.05)，用藥后30、60 min、24 h心率較用藥前無顯著性差異(P>0.05)。用藥后30、60 min、3、6、12、24 h，收縮壓、舒張壓較用藥前均明顯降低(P<0.05)。用藥后6、12、24 h呼吸頻率較用藥前明顯降低(P<0.05)，用藥后30、60 min、3 h呼吸頻率較用藥前差異無顯著性(P>0.05)。用藥后30、60 min、3、6、12、24 h血氧飽和度較用藥前均無明顯變化(P>0.05)。見表1。

2.2用藥前、用藥后3 d患者心臟彩超變化情況 患者應用rhANP后3 d，行心臟彩超檢查，LVEF〔(37.58±3.59)%〕較用藥前〔(32.98±6.18)%〕明顯升高(P<0.05)，LAD〔(47.18±7.04)mm〕、LVD〔(60.41±7.25)mm〕與用藥前〔(48.03±1.73)mm,(60.10±12.67)mm〕無顯著性比較差異(P>0.05)。

表1 用藥前與用藥后心率、血壓、呼吸、血氧飽和度變化情況±s,n=40)

2.3用藥前、用藥后3 h患者血氣分析變化 應用rhANP 3 h后，pH(7.45±0.04)、氧分壓(PO2)〔(73.71±13.72)mmHg〕、二氧化碳分壓(PCO2)〔(37.60±4.87)mmHg〕較用藥前〔(7.46±0.03),(77.06±12.31)mmHg,(37.26±4.37)mmHg〕無明顯變化(P>0.05)。

3 討 論

由于我國人口老齡化日逐嚴重，心力衰竭的發病率逐年增高，現已成為臨床上最常見的疾病之一。傳統急性心力衰竭藥物治療包括正性肌力藥物(如洋地黃類)，擬交感胺類藥物(如多巴酚丁胺等)及磷酸二酯酶抑制劑(如米力農等)，對治療急性心衰雖然有短期的臨床效果，能緩解相應的臨床癥狀，但因仍不能抑制神經內分泌系統的激活，不可避免地引起心臟收縮功能障礙，并增加了患者再住院后的死亡風險，臨床上迫切需要對急性心力衰竭治療的有效手段，以降低死亡風險。ANP作為內源性心血管肽類激素，主要反映心臟功能的改變及心臟結構的變化，其生理功能在急性心力衰竭治療的臨床應用中正受到越來越多的關注。既往研究認為細胞外的體液調節是通過腎素-血管緊張素-醛固酮總統(RAAS)及其他神經內分泌機制調節。發生心力衰竭時機體發生代償性的使包括ANP在內的利鈉肽激素分泌增多，利鈉肽的分泌可以減輕心臟的前后負荷，從而緩解由心力衰竭所引起的相關臨床癥狀。心力衰竭可引起體內內源性ANP分泌增加，但由于其相對作用較弱，尚不足以抵消已被激活的RAAS的作用，而且在心力衰竭時腎臟以及局部ANP受體敏感性降低，其生理效應并不明顯。因此在急性心力衰竭時，通過外源性ANP的補充可以大大改善急性心力衰竭患者的臨床癥狀〔6〕。我國已成功研制出rhANP，其氨基酸序列與由心房組織分泌的內源性ANP的氨基酸序列完全相同，通過對rhANP蛋白質組學的研究發現，與內源性ANP具有相同的作用機制和方式，國外已有部分國家投入臨床使用，國內己完成Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗。

本研究結果證實了rhANP能有效降低急性或慢性心力衰竭急性惡化患者心率、血壓及呼吸頻率，但血氧飽和度與血氣分析未見明顯改變，心臟彩超提示用藥后LVEF明顯升高，但左房及左室大小均未見明顯改變，考慮應用rhANP后可改善患者因急性或慢性心力衰竭急性惡化所致的相關臨床癥狀，通過對神經內分泌機制的抑制作用，減慢患者心率；通過擴張動、靜脈血管，有效降低患者血壓，患者用藥后心功能明顯改善，但由于用藥后監測時間較短，未能長時間跟蹤隨訪，其對左房及左室大小及結構的改變尚不能明確，仍需進一步長期跟蹤隨訪。Suwa等〔7〕于2005年報道了一項為期6年關于rhANP臨床使用前瞻性的大規模臨床試驗，其研究結果發現，82%的病人在輸注ANP后臨床癥狀得到明顯改善，其與有效性相關的因素與輸注劑量無關，而與急性心肌梗死、Killip分級及腎功能不全相關。本文研究結果與上述研究結果相同，但影響ANP有效性的相關因素尚未得到一致的結果，入組標準存在一定差異，本研究中急性心肌梗死及合并腎功能不全患者均未入組，關于rhANP對合并急性心肌梗死或腎功能不全的急性或慢性心力衰竭急性惡化患者癥狀改善情況，仍需進一步研究。

綜上，臨床使用rhANP治療急性或慢性心力衰竭急性發作，使受試者心率、血壓、呼吸頻率于用藥后均出現明顯下降，并提升LVEF；本研究樣本量較少，僅評價了rhANP對患者癥狀的緩解情況，該藥物安全性和長期應用的療效及對預后的影響均需進一步研究。

4 參考文獻

1中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭全斷治療指南〔J〕.中華心血管病雜志，2007;35(12)：1076-96.

2Saito Y，Nishimara K，Nakao K,etal.Clinical application of atrial natriuretic polypeptide in patients with congestive heart failure：beneficial effects on left ventricular function〔J〕.Circulation,1987;76(1)：115-24.

3Ishikaw C，Tsutamoto T，Wada A，etal.Inhibition of aldosterone and endothelin-l by carperitide was attenuated with more than 1 week of infusion in patients with congestive heart failure〔J〕.J Cardiovasc Pharmcol，2005;46(4)：513-8.

4Serizawa T，Hirata Y，Kohmoto O，etal.Acute hemodynamic effects of alpha human atrial natriuretic polypeptide in patients with congestive heart failure〔J〕.Jpn Heart J，1988;29(2)：143-9.

5Vesely DL，Dietz JR，Parks JR，etal.Vessel dilator enhances sodium，and water excretion and has beneficial hemodynamic effects in persons with congestive heart failure〔J〕.Circulation，1998;98(4)：323-9.

6Cheng JW.Nesiritide：review of clinical pharmacology and role in heart failure management〔J〕.Heart Dis，2002;4(3)：199-203.

7Suwa M,Seino Y,Nomachi Y，etal.Multicenter prospective investigation on efficacy and safety of carperitide for acute heart failure in the real world of therapy〔J〕.Circ J，2005;69(3)：283-90.