葛根素注射液聯用甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變Meta分析

胡 銳 雷 潔 劉繼平

(陜西中醫學院藥理教研室，陜西 咸陽 712046)

糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病(DM)的常見并發癥之一，DPN確切發病機制尚不完全清楚，是多因素共同作用的結果，包括代謝紊亂，血管損傷，神經營養因子缺乏，細胞因子異常，氧化應激和免疫因素等。DPN以控制血糖為基本治療，結合營養神經、擴張血管、抗凝血、抗血小板聚集等藥物改善癥狀〔1〕。本文檢索了相關數據庫2001～2012年葛根素注射液聯用甲鈷胺治療DPN的隨機對照試驗(RCT)，系統分析葛根素聯用甲鈷胺治療DPN的療效。

1 資料與方法

1.1研究對象 符合世界衛生組織(WHO)關于DPN的診斷標準的RCT。

1.2干預措施 在控制血糖的基礎上，葛根素聯用甲鈷胺合并用藥進行干預，對照藥物、劑量和療程均不限。

1.3結局指標 結局指標為有效率和肌電圖檢測神經傳導速度。標準為：①顯效：臨床癥狀消失或顯著改善，深淺感覺及腱反射基本恢復正常，肌電圖檢查神經傳導速度提高5 m/s以上；②有效：臨床癥狀及深淺感覺及腱反射有所改善，肌電圖檢查神經傳導速度1～5 m/s之間；③無效：臨床癥狀、深淺感覺及腱反射無改善，肌電圖檢查神經傳導速度無明顯增加。

1.4排除標準 非隨機分組研究，無對照組，文獻綜述，個案報道，經驗報道予以排除。

1.5文獻檢索 系統檢索PubMed、CNKI、維普中文科技期刊全文數據庫及萬方數據庫。檢索詞為葛根素、甲鈷胺、DM、中西醫結合和DPN等，西文檢索詞為“kakkonein，Daidzein，puerarin，diabetes peripheral neuropathy AND Clinical Trial”，檢索年限為2001～2011年。通過詳細閱讀篩選出10篇符合標準的文獻，共納入受試者723例，其中治療組376例，對照組347例。

1.6文獻篩選與數據提取 由2名研究者獨立完成，并交叉核對，對有分歧的文獻通過討論或由第3位研究人員決定是否納入。提取內容包括作者、年份、隨機化方法運用、樣本含量、盲法的運用、基線均衡性、干預措施、結局指標、不良反應、隨訪等。

1.7質量評價 方法學質量采用Jadad質量計分法，為1～5分(1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究)。評價內容包括：①隨機分組方法是否恰當，隨機分配方案是否隱藏(2分：通過計算機產生的隨機序列或隨機數字表產生的序列；1分：試驗提到隨機分配，但產生隨機序列的方法未予交代；0分：半隨機或準隨機試驗，指采用交替分配病例的方法。如按入院順序、出生日期單雙數)；②是否采用盲法(2分：描述了實施雙盲的具體方法并且被認為是恰當的；1分：試驗僅提及采用雙盲法；0分：試驗沒有提及是否采用雙盲)；③試驗組與對照組之間研究對象的臨床特點是否相似與可比，即兩組基線是否一致；④是否有研究對象失訪、退出、違背治療方案，如有，是否在統計分析時作恰當處理后采用意向性分析(1分：對退出與失訪的病例數和推出的理由進行了詳細的描述；0分：沒有提到退出或失訪)。

1.8統計學方法 采用RevMan5.0軟件進行Meta分析，對納入研究進行異質性檢驗，計數資料使用計算合并的相對危險度(RR)值；分類變量采用比數比(OR)和95%可信區間(CI)。同質性較好時(P>0.05且I2<50%)采用固定效應模型合并效應量，反之用隨機效應模型漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1納入研究的特征 10篇〔2～11〕文獻共納入受試者723例，其中治療組376例，對照組347例。經質量評估，10篇研究均存在方法學設計與報道不詳的問題，均未描述隨機方法和隱藏分配情況，也未實施盲法，未提及病例脫落失訪情況。研究基線均具有一致性。見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2療效分析

2.2.1總有效率 葛根素聯合甲鈷胺治療DPN的總有效率：參考10項研究，異質性檢驗結果顯示具有同質性(Chi2=6.39，P=0.70，I2=0%)，采用固定效應模型分析，葛根素聯合甲鈷胺治療DPN與對照組比較總有效率具有顯著差異〔RR=4.6.95%CI(3.11,6.8),Z=7.56,P<0.000 01〕。見圖1。

圖1 葛根素聯用甲鈷胺與對照組比較總有效率的Meta分析

2.2.2神經傳導速度 有4項〔2～11〕研究比較了治療組與對照組對正中神經傳導速度的影響，共納入患者277例，治療組147例，對照組130例，運動傳導速度(MNCV)和感覺傳導速度(SNCV)異質性檢驗結果顯示具有同質性〔MNCV (Chi2=3.53，P=0.32，I2=15%)；SNCV(Chi2=3.18，P=0.36，I2=6%)〕，采用固定效應模型分析，葛根素聯合甲鈷胺治療DPN與對照組比較正中神經傳導速度具有顯著差異〔MNCV：OR=5.56，95%CI(4.65,6.48),Z=11.93，P<0.000 01；SNCV：OR=2.93，95%CI(2.10，3.75),Z=6.96,P<0.000 01〕。有5項研究〔3，7～10〕比較了治療組與對照組對腓神經傳導速度的影響，共納入患者371例，治療組195例，對照組176例。MNCV和SNCV異質性檢驗結果顯示具有異質性〔MNCV (Tau2=2.50，Chi2=20.55，P=0.000 4，I2=81%)；SNCV(Tau2=4.35，Chi2=29.63，P<0.000 01，I2=87%)〕，采用隨機效應模型分析，葛根素聯合甲鈷胺治療DPN與對照組比較腓神經傳導速度具有顯著差異〔MNCV：OR=6.97，95%CI(5.41,8.53),Z=8.76,P<0.000 01；SNCV：OR=4.52，95%CI(2.54,6.50),Z=4.47,P<0.000 01〕。見圖2。

2.3發表偏倚分析 通過對總有效率和神經傳導速度進行發表偏倚分析，總有效率比較漏斗圖分布的點基本對稱(見圖3)，提示不存在發表偏倚。

A正中神經MNCV；B正中神經SNCV；C腓神經MNCV；D腓神經SNCV

圖3 總有效率的偏倚性分析

2.4不良反應 在納入的10項研究的中有4項〔5，6，10，11〕提及不良反應，其中3項〔5，6，11〕描述未見明顯不良反應，1項〔10〕具體描述為惡心和腹脹，其余6〔2～4，7～9〕項研究未提及治療期間有無不良反應。

3 討 論

葛根素是異黃酮類化合物，由豆科植物野葛Pueraria lobata (Willd.)ohwi干燥根中提取，是中藥葛根的主要有效成分，具有擴張血管、解除血管痙攣、改善循環以及降低血糖的藥理作用。葛根注射液臨床上用于心腦血管病、眼底疾病、突發性耳聾、糖尿病腎病的治療和輔助治療。甲鈷胺是一種內源性的輔酶B12，參與腦細胞和脊髓神經元胸腺嘧啶核苷的合成，促進葉酸的利用和核酸代謝，促進核酸和蛋白質合成，能夠修復被損傷的神經組織,在改善DPN引起的肢體麻木、疼痛方面有效。

本研究采用Meta分析對收集到的10篇葛根素注射液聯用甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變臨床隨機對照研究進行總體療效評價,結果提示葛根素聯用甲鈷胺治療DPN療效優于對照組治療。但由于納入的研究文獻僅有10篇，且方法學質量均為低質量研究，均未采用盲法、分配隱藏，均無病例脫落失訪情況報告,文獻存在發表和語種偏倚性等問題。故還不能得出完全肯定的結論,尚需高質量、大樣本、多中心的隨機研究進一步驗證。

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