頭頸部腫瘤患者放射治療早期甲狀腺功能減退發生率及其影響因素

孫華茂 王劍鋒 盧彥達 劉 沙

(海南醫學院附屬醫院放療科，海南 ?？?570102)

放射治療是當前治療頭頸部惡性腫瘤的主要手段之一，但照射野往往包含甲狀腺，使其受到一定程度的照射，故甲狀腺功能減退(簡稱甲減)是頭頸部腫瘤放療的并發癥之一，且發生的時間較早，自放療開始至放療后4 w就可觀察到甲狀腺功能變化〔1,2〕。本文擬探討頭頸部腫瘤放射治療對甲狀腺功能的早期影響，評價其發生的影響因素。

1 對象與方法

1.1對象 收集海南醫學院附屬醫院放療科2006年2月至2008年10月住院放療的頭頸部腫瘤患者。原發腫瘤均經組織病理或細胞學證實為惡性腫瘤，此前未經手術、放療及化療，無嚴重內科疾病，無癌癥病史及食管疾病史，卡氏評分≥70分，患者及家屬均簽署相關治療知情同意書。共收集符合入組條件且資料完整的頭頸部腫瘤患者78例，男57例，女21例，年齡28～73歲，中位年齡54.6歲；鼻咽癌38 例，下咽癌 15 例，口咽癌12 例，舌癌 9例，不明原因頸部轉移癌 4例，均為鱗狀細胞癌；按照UICC的TNM(2002)分期，Ⅱ期18例，Ⅲ 期35例，Ⅳ期25例。根據患者接受治療情況，同期放化療 (CRT) 患者與單純放療 (RT)均為39例。放療照射野全部或部分包括甲狀腺，頸部照射劑量40～76 Gy，中位劑量59.2 Gy。

1.2方法 所有患者均采用外照射，CT模擬定位，勾畫腫瘤靶區及甲狀腺，治療計劃系統制定放療計劃，使用美國VARIAN公司出產的2300E/X醫用直線加速器的6兆X線照射，常規分割，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 d/w。劑量根據等中心點描述，經不均質校正。同期化療采用TP方案(多西他賽75 mg/m2靜點 第1天，順鉑 75 mg/m2靜點 第1、2天)，化療均在放療開始的第1、22、43天開始給予。

1.3評價和隨訪 甲狀腺功能檢測采用直接化學發光法，分別于放療前、放療結束時、放療結束后3、6、12個月測定患者空腹血清中促甲狀腺激素(TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)水平。正常值:T3 1.3～3.1 nmol/L、T4 66～181 nmol/L、FT3 3.1～6.8 pmol/L、FT4 12～22 pmol/L、TSH 0.27～4.2 μIU/ml。以TSH>4.2 μIU/ml作為診斷甲減的標準，合并T3、T4、 FT3、FT4降低診斷為臨床甲減，T3、 T4、 FT3、FT4正常時診斷為亞臨床甲減。觀察患者臨床癥狀。使用Cadplan計劃系統評價甲狀腺的平均劑量與照射體積。

1.4統計學處理 應用SPSS13.0軟件行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1放療后甲減發病率 放療結束時無甲減發生。放療后3個月發生4例(5.1%)甲減，其中亞臨床甲減3例，臨床甲減1例。放療后6個月發生12例(15.4%)甲減，其中亞臨床甲減7例，臨床甲減5例。放療后12個月發生22例(28.2%)甲減，其中亞臨床甲減14例，臨床甲減8例。與放療結束時比較，放療后6個月與12個月甲減發病率明顯升高(P<0.05)；與放療后6個月比較，放療后12個月甲減發病率明顯升高(P<0.05)。說明隨著隨訪時間的延長，甲減發生率呈增長趨勢。

2.2化療對甲減發生率的影響 隨訪至放療后12個月，RT組患者發生甲減10例(25.6%)，其中亞臨床甲減7例(17.9%)，臨床甲減3例(7.7%)。CRT組患者發生甲減12例(30.8%)，其中亞臨床甲減7例(20.5%)，臨床甲減5例(10.3%)。CRT組甲減總發生率比RT組有增高的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3甲減發生的影響因素 甲狀腺照射劑量大于45 Gy與甲減發生有關(P<0.05)，未發現年齡、性別、原發腫瘤、分期、甲狀腺照射體積、同期化療能夠影響甲減的發生，見表1。

表1 甲減發生率的影響因素(n)

3 討 論

放射治療作為頭頸部腫瘤重要的治療手段，照射野常包括甲狀腺，甲狀腺不可避免受到一定劑量的照射。隨著頭頸部腫瘤放射治愈率的提高，放療后的生存質量日益突出，已成為目前研究的熱點。但是臨床上很少將甲狀腺功能檢測作為治療后的常規隨訪項目。根據隨診期的不同，放射性甲減的發生率從10%左右到78%不等〔3,4〕。甲減最多見于放療后2～3年內，隨后發生率降低，但隨著隨訪時問的延長，甲減發生率仍呈增長趨勢〔5〕。Nishiyama等〔6〕推測甲減可以發生在亞急性階段，甲狀腺接受照射時可能發生放射誘導的炎癥變化。本研究結果顯示，隨著隨訪時間的延長，甲減發生率呈增長趨勢。

甲減的臨床表現包括怕冷、乏力、少言寡動、動作緩慢、體溫偏低、食欲減退而體重增加、皮膚干燥、脫發、便秘、肌肉痛性痙攣、眶周水腫、皮膚干冷、周圍水腫、胸腔或心包積液等。本研究發現早期甲減病人的臨床表現無特異性，以亞臨床甲減為主，出現的癥狀、體征與腫瘤病人的某些伴隨癥狀相同或相似，在早期階段很難僅根據臨床癥狀做出診斷。但血清檢查很容易發現，表明定期的甲狀腺功能檢測十分重要。

盡管化療有增進放射敏感性的作用，但是加入化療是否會加重放療對甲狀腺的損傷還不清楚。Sinrad 等〔7〕和Aich等〔8〕研究證實，頭頸腫瘤放化綜合治療中無論是輔助化療還是同期化療均未影響甲減的發生率，是有研究認為原因化療藥物的免疫抑制作用抑制了放射誘發的自體免疫性甲狀腺炎〔9〕，但仍需大宗病例的臨床前瞻性研究證實。本研究也未發現同期化療對甲狀腺功能減退有影響。

放療后甲減發生的機制包括射線對甲狀腺細胞的直接損傷，射線對血管的損傷以及可能的免疫介導下的損傷。射線對甲狀腺組織及其間質破壞后的產物，作為一種刺激因子，導致自身免疫反應，也可引起甲減。放射引起甲狀腺功能損傷的閾值目前仍不十分明確，有研究認為甲狀腺全部受照的情況下最小耐受劑量為45 Gy〔10〕。然而，多數研究發現低于45 Gy的劑量即可引起甲狀腺功能損害。有研究顯示〔11〕，劑量—體積因素與甲減發生率密切相關。受照30 Gy以上的甲狀腺體積對TSH水平有顯著的影響。甲減發生率與放療劑量和甲狀腺照射體積密切相關，劑量越高，受照體積越大，甲減發生率越高。

4 參考文獻

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5陳年春,蔣曉東,周莉華,等.頭頸部腫瘤放射治療對甲狀腺功能的影響〔J〕.腫瘤基礎與臨床,2010;23(3):233-5.

6Nishiyama K, Tanaka E, Tarui Y,etal. A prospective analysis of subacute thyroid dysfunction after neck irradiation 〔J〕. Int Radiat Oncol Biol Phys, 1996;34:439-344.

7Sinrad RJ, Tobin EJ, Mazzaferri EL,etal. Hypothyroidism after treatment for non-thyroid head and neck cancer 〔J〕. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2000;126:652-7.

8Aich RK, Ranjan DA, Pal S,etal.Atrogenc hypothyroidism: a consequence of external beam radiotherapy to the head & neck malignancies 〔J〕.Cancer Res Ther, 2005;1:142-6.

9徐 靖,夏云飛. 頭頸部腫瘤放射治療后甲狀腺功能減退的研究進展〔J〕.中華腫瘤防治雜志,2006;13(13):1026-30.

10殷蔚伯．腫瘤放射治療學〔M〕．第4版．北京：中國協和醫科大學出版社，2007：1347-8．

11Jereczek-Fossa BA, Alterio D, Jassem J,etal. Radiotherapy induced thyroid disorders 〔J〕. Cancer Treat Rev, 2004;30:369-84.