依那普利對老年自發性高血壓大鼠心功能和心室重構的改善作用

張 靜 高 歡

(吉林大學第二醫院，吉林 長春 130041)

心功能減退和心室重構為高血壓的常見癥狀，是包括心衰、冠心病在內的多種心血管事件的危險因素〔1,2〕。因此在高血壓治療上，不僅要達到降壓效果，而且應以改善心功能減退和心室重構為目標。依那普利(Ena)是一種血管緊張素轉換酶抑制劑，具有較好的降壓效果，具有多種保護作用〔3〕。研究〔4,5〕指出，Ena對充血性心衰的心功能減退及心室重構有改善作用。但Ena對于老年自發性高血壓大鼠(SHR)心功能減退和心室重構的作用并不清楚。本實驗旨在研究Ena對老年SHR心功能減退和心室重構的作用。

1 材料與方法

1.1動物與分組 選擇17月齡的SHR 60只(購于北京維通利華公司)，體重380～420 g，根據處理情況分為模型組、對照組、Ena低劑量組、Ena中劑量組和Ena高劑量組。同時選取15只同周齡的WKY大鼠作對照組。Ena低、中、高劑量組分別每天灌胃0.1、1、10 mg/kg Ena，對照組和模型組僅給予等體積生理鹽水，各組均連續給藥12 w。所有大鼠均飼養于12 h/12 h明暗周期，濕度60%～70%及安靜的環境中，可自由獲取飲水飲食。

1.2血流動力學及心功能檢測 各組處理12 w后，稱重后麻醉，頸部剪毛后行頸正中切口，鈍性逐層分離筋膜和肌肉，充分暴露氣管和頸動脈，切開氣管并行機械通氣，切開右側頸總動脈，連接PE-50聚乙烯管(預先充滿含肝素生理鹽水溶液)，采用PowerLab數據系統記錄血流動力學及心功能指標：收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、左室收縮期平均壓(LVSP)、左室舒張末期壓力(LVEDP)、左室內壓最大上升速率(dp/dt max)及下降速率(-dp/dt max)。

1.3解剖學指標 過量麻醉后將大鼠處死，稱重并取出心臟用冰磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗血污后稱重。修剪心臟，除去心房和右心室游離壁，將左心室和室間隔準確稱重。計算左室質量指數。

1.4蘇木素-伊紅(HE)染色 采用過量麻醉法處理各組大鼠，快速去除心臟并用冰PBS沖洗，將其置于4%中性甲醛溶液中室溫固定，依次進行梯度酒精處理。將左室中部冠狀切面進行石蠟包埋，連續切片(厚約5 μm)，進行HE染色。采用Image-Pro Plus軟件分析各組心肌細胞直徑，并在高倍光鏡下評價心肌細胞形態。

2 結 果

2.1各組血流動力學指標比較 與對照組相比，模型組的SBP、DBP和MAP水平均降低(均P<0.05)，但給予Ena處理，可呈濃度依賴的方式改善SHR的以上惡化指標，SBP、DBP和MAP水平升高，Ena各劑量組的SBP、DBP和MAP與對照組仍有統計學差異(P<0.05)。各組的HR差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2各組心功能指標比較 與對照組相比，模型組的LVEDP升高，LVSP、LV dp/dt max和LV -dp/dt max降低(均P<0.05)，給予Ena處理，可呈濃度依賴的方式改善SHR的以上惡化指標，LVEDP降低，LVSP、LV dp/dt max和LV -dp/dt max升高，但Ena各劑量組的心功能指標與對照組仍有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表1 各組的血流動力學指標比較±s,n=15)

表2 各組的心功能指標比較±s,n=15)

2.3各組解剖學指標比較 與對照組相比，模型組的左室質量和左室質量指數升高(P<0.05)，給予Ena處理，可呈濃度依賴的方式改善SHR的以上惡化指標，左室質量和左室質量指數降低，但Ena各劑量組的解剖學指標與對照組仍有統計學差異(P<0.05)。見表3。

表3 各組的解剖學指標比較±s,n=15)

2.4各組心室重構情況 對照組、模型組、Ena低劑量組、Ena中劑量組和Ena高劑量組的心肌細胞直徑分別為(14.6±0.5)、(23.7±2.1)、(20.2±1.6)、(19.5±1.3)、(16.6±1.1)μm，組間差異無統計學意義(P<0.05)。HE染色顯示：對照組的心肌細胞形態正常，紋理清晰。模型組的細胞排列不整齊，出現水腫癥狀。Ena其余各組形態較模型組均有改善。見圖1。

圖1 各組的心肌病理圖(HE，×200)

3 討 論

長期高血壓狀態會導致心室重構，主要表現為心室質量指數增加及心肌細胞肥大等，增加了非心肌細胞在心臟中的比例，可對心臟功能造成影響，最終會發展成為心衰，以上病理過程在老年高血壓中更為突出〔6〕。

SHR是研究人類高血壓的理想模型，可模擬人類高血壓的發病過程，該模型在13 w時高血壓狀態處于穩定期，老年時會出現心功能減退和心室重構等病理改變，對研究治療老年高血壓的可行策略有指導意義〔7〕。血管緊張素可加重心肌氧化應激并影響心功能，同時心衰患者的血漿血管緊張素水平升高〔8〕。郗愛旗等〔9〕發現慢性心衰患者的血管緊張素Ⅱ參與了心室重構的發生過程，而麥煒頤等〔10〕發現血管緊張素抑制劑可抑制急性心肌梗死后的心肌細胞凋亡和左室重構。提示抑制血管緊張素Ⅱ活性是改善心功能及心室重構的可行措施。

Ena是一種廣泛應用于臨床的血管緊張素轉換酶抑制劑，可舒張血管達到降壓效果，此外，還具有改善血管重構、高血壓腎病損傷等作用〔11,12〕。諸多研究明確表明Ena在改善心室重構上有較顯著的作用。很多降壓藥物對于老年頑固性高血壓患者的效果不理想，不能維持持久的降壓效果。

本研究表明，Ena具有較好的降壓效果，可降低老年SHR過高的左心室負荷，而且Ena可改善心功能減退癥狀。心室重構在高血壓進展及發生心血管風險事件上具有重要意義。老年SHR出現了左心室質量指數升高、心肌細胞直徑增大等心室重構表現，而Ena可以逆轉以上病理表現，盡管與正常WKY大鼠仍有統計學差異，但有利于延緩心室重構進展。

4 參考文獻

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8廖新學,郭瑞鮮,馬 虹,等.血管緊張素-(1-7)對心肌缺血再灌注引起氧化應激及心功能變化的影響〔J〕.南方醫科大學學報,2008;28(8):1345-8.

9郗愛旗,褚以德,鐘 欣,等.血清TNF-α、血管緊張素Ⅱ在CHF患者血紅蛋白水平變化中的作用及其與心室重構關系的研究〔J〕.中國病理生理雜志,2008;24(6):1234-6.

10麥煒頤,馬 莉,黃裕立，等.ACE抑制劑Ramipril對大鼠急性心肌梗死后心肌細胞凋亡和左室重構的影響〔J〕.中山大學學報(醫學科學版),2008;29(5):550-5.

11沈 藝,高 揚,方 宏,等.血管緊張素轉化酶抑制肽LAP與依那普利改善血管重構的療效比較〔J〕.同濟大學學報(醫學版),2012;33(4):41-5.

12馮小堅.伊貝沙坦聯合依那普利改善高血壓病腎損害的臨床觀察〔J〕.中國醫藥指南,2010;8(10):120-1.