根據(jù)衰老機(jī)制的復(fù)雜性探討衰老干預(yù)的新進(jìn)展

馬永興 保志軍 竺 越 阮清偉

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院上海市老年醫(yī)學(xué)研究所，上海 200040)

近Baker〔1〕報(bào)道衰老是造成人體許多慢性病的主因，其機(jī)制尚不夠明確。細(xì)胞衰老機(jī)制能夠抑制受損細(xì)胞的增殖，但隨著年齡的增長，衰老的細(xì)胞積聚于各種組織和器官中，它們所分泌的物質(zhì)可能會(huì)破壞組織結(jié)構(gòu)和功能。Fred報(bào)道〔2〕衰老與增齡相關(guān)的老年慢性病實(shí)際上均屬于衰老綜合征的范疇，包括腦退行性性變、心血管疾病等。所以研究衰老機(jī)制不但有助于抗衰老及保健的研究與實(shí)踐，而且對(duì)防治與增齡相關(guān)的老年病有重大意義〔3〕。本文將探討衰老機(jī)制的多因性、綜合性及復(fù)雜性(complexity)及其相應(yīng)的干預(yù)理念。

1 衰老系復(fù)雜性疾病〔4～12〕

1.1衰老是復(fù)雜過程 Berdasco報(bào)道〔4〕衰老是個(gè)復(fù)雜過程，導(dǎo)致機(jī)體的復(fù)雜的生物學(xué)功能改變及增加疾病易感性及死亡。雖然衰老的分子學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)有大量研究，但并無公認(rèn)的理論充分闡明衰老的主要機(jī)制步驟。表觀遺傳學(xué)因素包括DNA的甲基化，組蛋白(Histone)的修飾及微小RNA(micro RNAs)的表達(dá)，可能在衰老中調(diào)控基因表達(dá)的改變及基因組不穩(wěn)定性方面有重要作用。miRNAs來源于RNA轉(zhuǎn)錄本，是一類內(nèi)源性的22個(gè)左右核苷酸非蛋白編碼單鏈短序列RNA分子，調(diào)控靶標(biāo)mRNA，通過直接或間接調(diào)節(jié)P53-P21及/或P16-pRb線路，改變、調(diào)控基因表達(dá)、調(diào)控細(xì)胞衰老，進(jìn)而調(diào)節(jié)衰老步驟及壽限〔6,7〕。現(xiàn)關(guān)于衰老的表觀遺傳學(xué)機(jī)制的研究是一熱點(diǎn)課題，與衰老的多因性、綜合性及復(fù)雜性密切相關(guān)。基因-環(huán)境相互作用調(diào)節(jié)衰老〔5〕，用系統(tǒng)復(fù)雜性的理論探討衰老機(jī)制的多因性與綜合性及其通過系統(tǒng)復(fù)雜性而互為關(guān)聯(lián)、相互影響等問題，不但有助于闡明衰老的機(jī)制及諸多因子相互影響相互作用，亦有助于說明抗衰老必須采取綜合措施的重要性。經(jīng)驗(yàn)及理論均清楚地顯示衰老機(jī)制多種而復(fù)雜。但一個(gè)基因突變及簡單干預(yù)，如限制飲食就會(huì)對(duì)衰老基因型產(chǎn)生廣泛的效應(yīng)。一個(gè)重大的挑戰(zhàn)是用綜合性模型系統(tǒng)將分子性成分的高度還原論分析結(jié)合起來，以便“將他們統(tǒng)起來”。這就發(fā)展出兩個(gè)課題，第一是生化模型將被描述為細(xì)胞衰老的網(wǎng)絡(luò)概念，如何被用來綜合多種生化機(jī)制，以促成細(xì)胞的不穩(wěn)定性；其次，除多種基因與環(huán)境外，應(yīng)探明內(nèi)源發(fā)育機(jī)率導(dǎo)致衰老基因型差異的作用。

1.2衰老是復(fù)雜生物學(xué)問題 Kirkwood等〔13,14〕又提出衰老的復(fù)雜生物學(xué)問題，并再次將其中的簡單與復(fù)雜性的關(guān)系一同加以考慮，而進(jìn)行系統(tǒng)性的研究。強(qiáng)調(diào)衰老發(fā)病機(jī)制多因性、綜合性及復(fù)雜性，其目的在于了解必須從整體及全面角度對(duì)衰老進(jìn)行研究及干預(yù)，如此方可避免以偏代全、事倍功半，而達(dá)到有針對(duì)性、有重點(diǎn)地并采取綜合措施干預(yù)及防治，以收事半功倍之效。這一新的理念有助于我們對(duì)衰老的干預(yù)，不但有重大理論意義，且有決定性的實(shí)踐意義。本文用系統(tǒng)復(fù)雜性探討衰老機(jī)制及相應(yīng)的干預(yù)措施的理念，尚未見于國內(nèi)文獻(xiàn)的論述。他提出我們對(duì)衰老過程的理解已經(jīng)到達(dá)一個(gè)關(guān)節(jié)點(diǎn)，能夠可以相對(duì)簡單地認(rèn)為，分子及細(xì)胞學(xué)損傷最終導(dǎo)致衰弱及疾病，但須做大量復(fù)雜生物學(xué)的研究，以便確切理解何種因素促使我們衰老、增加壽限、如何能夠達(dá)到“健康老齡化”(health ageing)。因而再次提出了解衰老生物學(xué)中所涉及的、必須綜合聯(lián)系考慮衰老機(jī)制中“簡單與復(fù)雜”之間的關(guān)系(Bridging the simple and the complex)。系統(tǒng)生物學(xué)可從四個(gè)方面觀察，①研究領(lǐng)域；②多方面的方法學(xué)；③綜合性探索；④應(yīng)視衰老系有機(jī)組合的現(xiàn)象，提出必須組合有多方面背景的科學(xué)家、特別是生物學(xué)、機(jī)械學(xué)及數(shù)字科學(xué)等專家，將之組為親密的工作團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行共同研究。對(duì)于損傷導(dǎo)致衰老問題，提出DNA的損傷(基因組的不穩(wěn)定性：體細(xì)胞突變，復(fù)制錯(cuò)誤、不完全修復(fù)；端粒縮短；染色體重組；線粒體-DNA突變；病毒導(dǎo)致基因斷裂、轉(zhuǎn)座子；異常外成性修飾等)、RNA的損傷(轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤、異常拼接)、蛋白質(zhì)的損傷(折疊錯(cuò)誤、翻譯后異常修飾、異常聚集、蛋白質(zhì)更新障礙的錯(cuò)誤)及細(xì)胞膜的損傷(氧化)等，每一種損傷中又有多種的具體機(jī)制。衰老與整體衰弱及多種疾病發(fā)病有關(guān)，如氧化應(yīng)激對(duì)衰老、機(jī)體整體衰弱及與多種疾病的發(fā)病機(jī)制均有關(guān)。

2 給予衰老機(jī)制的復(fù)雜性探討衰老干預(yù)

鑒于衰老、長壽機(jī)制是多因性、綜合性的，所以抗衰老或延緩衰老、延長壽限必須采取相應(yīng)的多種綜合措施。我們必須了解，抗衰老延長壽命是延壽而無衰老表現(xiàn)一門新的革命性的科學(xué)(The life extension Revolution:the new science of growing older without ageing)。作好保健及抗衰老的工作，達(dá)到延壽而無衰老表現(xiàn)。

2.1基因-環(huán)境相互作用調(diào)節(jié)衰老〔7〕衰老是21世紀(jì)最大生物醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)，與增齡相關(guān)的疾病如心臟病、癌腫及神經(jīng)退化性疾病，在未來10年中，將會(huì)繼續(xù)增長，動(dòng)物模型研究顯示，衰老是一個(gè)高度可塑性過程，可受基因及環(huán)境因子調(diào)節(jié)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)限食可延緩衰老而不造成營養(yǎng)不良，顯示通過不同途徑、數(shù)百個(gè)基因與限制能量供應(yīng)與衰老的調(diào)節(jié)的關(guān)系。其中某些基因如IGF1R 、FOXO3在與人類基因相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)與人的壽限有關(guān)。以上研究提示了解環(huán)境如何調(diào)節(jié)與衰老相關(guān)的基因，可能通過飲食、生活方式或藥物干預(yù)，而達(dá)到人體的應(yīng)用及疾病的防治，解開人類對(duì)抗衰老的能力將導(dǎo)致前所未有的保健效益。

基于衰老機(jī)制系多因性、綜合性及復(fù)雜性，且有關(guān)因素可相互影響，互為因果。干預(yù)衰老或抗衰老必須采取綜合措施，包括合理營養(yǎng)(必要時(shí)飲食限制)、體育鍛煉(包括太極拳與氣功)、心理衛(wèi)生及戒煙、酒等健康四大基石，定期檢查、診治疾病等。在注意上述原則基礎(chǔ)上，按體檢情況及醫(yī)師建議，選用某些上述療法，特別是抗氧化劑、免疫增強(qiáng)劑、改善微循環(huán)制劑及正確掌握某些內(nèi)分泌制劑可能有所補(bǔ)益，但必須正確應(yīng)用，取利避(防)害。藥物干預(yù)衰老可有一定作用。

2.2干預(yù)衰老、抗衰老研究須結(jié)合非藥物及藥物干預(yù)(包括中、西藥物)，基于炎性衰老的概念而提出的抗炎性衰老的設(shè)想，并強(qiáng)調(diào)防治炎性衰老的重要性〔15,16〕。Capri等〔17〕進(jìn)一步提出在人類中抗免疫衰老(anti-immunosenescence)的復(fù)雜性戰(zhàn)略，強(qiáng)調(diào)“返老還童”(rejuvenation)的復(fù)雜性探索，特別注意抑制“衰老微環(huán)境”(old microenvironment)的作用。Cutler指出衰老程序基于遺傳及環(huán)境因素通過進(jìn)化而保留下來，基本的衰老機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞及器官的進(jìn)行性缺損，最后導(dǎo)致疾病以至于死亡(包括患癌腫、心血管疾病、神經(jīng)變性等疾患)。衰老及衰老相關(guān)性疾病與細(xì)胞分子主要成分的氧應(yīng)激損傷有關(guān)，但基于目標(biāo)疾病-特殊性進(jìn)程而研究開發(fā)的治療性干預(yù)，并未對(duì)健康壽命(health span)產(chǎn)生重大影響。一個(gè)更重視基于整個(gè)生命過程中衰老機(jī)制的靶點(diǎn)，使老年人更具生產(chǎn)能力前景的探索研究，從而達(dá)到延長健康壽限，才是我們抗衰老的終極奮斗目標(biāo)。限制能量攝入及有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可能是未來的主要探索方向。

用基因療法及激素療法延緩衰老是國際老年學(xué)研究的熱點(diǎn)，基因工程療法及激素療法抗衰老將可能取得進(jìn)展。誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞及再生醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，將為干細(xì)胞用于增齡性疾患的干預(yù)、防治及抗衰老開辟新的樂觀遠(yuǎn)景。再生醫(yī)學(xué)作為高科技為延緩衰老提供了新的可能性。

因科學(xué)發(fā)展，重視保健，將使未來人類壽命大幅度延長，甚至極可能接近、達(dá)到人類壽命應(yīng)有的水平百歲左右。必須再次指出，作好精神心理衛(wèi)生、堅(jiān)持體育鍛煉、做到合理營養(yǎng)、適當(dāng)限制飲食、戒煙、酒、定期體驗(yàn)、診治疾病，這些重要原則是多年來國內(nèi)外研究保健、防病(disease prevention and health promotion)、延緩或阻止伴隨衰老的不良狀態(tài)(retard or arrest the debilitating conditions associated with aging)及保健延長壽命(health-and longevity-promoting)及抗衰老、延長壽命的重中之重。至今尚無長生不老藥及萬靈滋補(bǔ)藥可以代替上述保健延長壽命措施。只有在充分注意這些原則的基礎(chǔ)上，按體驗(yàn)情況及醫(yī)師建議選用某些抗衰老、延長壽命措施及制劑，才可能正確應(yīng)用，趨利避害，有所補(bǔ)益。

3 其他抗衰老研究新進(jìn)展

3.1清除衰老細(xì)胞能減衰老相關(guān)疾病的進(jìn)程 細(xì)胞衰老機(jī)制能夠抑制受損細(xì)胞的增殖，但隨著年齡的增長，Baker〔1〕報(bào)道增齡性衰老的細(xì)胞積聚于各種組織和器官中，它們所分泌的物質(zhì)可能會(huì)破壞組織結(jié)構(gòu)和功能。研究結(jié)果顯示衰老細(xì)胞是引起衰老相關(guān)機(jī)體失調(diào)的因素之一，清除這些衰老細(xì)胞有助于延緩組織病變的發(fā)生。研究人員利用p16INK4a對(duì)衰老細(xì)胞進(jìn)行了標(biāo)記，并通過轉(zhuǎn)基因建立了含有INK-ATTAC細(xì)胞系的BubR1小鼠模型。BubR1小鼠能在一些衰老相關(guān)性疾病的發(fā)病組織內(nèi)積聚p16INK4a陽性的衰老細(xì)胞，而INK-ATTAC能協(xié)助藥物準(zhǔn)確鑒定p16INK4a陽性的衰老細(xì)胞并有效清除。在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)INK-ATTAC細(xì)胞在受到藥物AP20187刺激后即開始凋亡，反之，對(duì)照細(xì)胞的生長未受到影響。研究人員隨后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在BubR1早衰小鼠模型的脂肪、骨骼肌和眼部組織內(nèi)，終身移除表達(dá)p16INK4a的細(xì)胞能夠延緩一些伴隨著衰老而出現(xiàn)的病變的發(fā)生。若在小鼠生命晚期移除這類細(xì)胞則能緩解那些因衰老而出現(xiàn)的病變癥狀。結(jié)果證實(shí)，衰老細(xì)胞是引起衰老相關(guān)性疾病的因素之一。清除這些衰老細(xì)胞有助于延緩組織病變的發(fā)生，延長機(jī)體健康周期。此外，研究還建立了一種能有效清除衰老細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因模型，為之后衰老相關(guān)性疾病的研究提供了有力的幫助。

3.2發(fā)現(xiàn)節(jié)食影響壽命的生物信號(hào)〔19〕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)限食可延緩衰老而不造成營養(yǎng)不良〔4〕。美國巴克衰老研究所(Buck Institute for Research on Aging,)等單位研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)調(diào)控營養(yǎng)吸收和能量平衡的生物信號(hào)——一類來自脂質(zhì)的信號(hào)作用分子N-酰基乙醇胺(NAEs)，這個(gè)信號(hào)可影響線蟲壽命的長短。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)線蟲處于節(jié)食狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)NAEs就開始減少，如果NAEs缺失，就能使線蟲壽命延長。若直接給予線蟲NAEs就可以終止這種由節(jié)食引起的線蟲壽命的延長。研究表明，NAEs的豐度因節(jié)食而在線蟲中降低，而僅僅NAE的缺乏就足以延長壽命。該研究為抗衰老藥物的研究提供了新的方向。

3.3抗衰老必須關(guān)注緩解壓力與應(yīng)激反應(yīng)

3.3.1長期壓力可導(dǎo)致DNA損傷〔20〕許多研究顯示長期壓力會(huì)引起染色體損傷。美國Makoto Hara研究結(jié)果表明，壓力導(dǎo)致DNA損傷。長期的壓力會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)p53(抑癌基因，起阻止基因組發(fā)生異常的作用)表達(dá)水平降低，從而誘導(dǎo)DNA損傷。在該研究中，小鼠被注入一種腎上腺素類似化合物，模擬慢性壓力情況。研究顯示，腎上腺素類似化合物結(jié)合β2-腎上腺素能受體后激活(β-arrestin-1)，由此產(chǎn)生一系列反應(yīng)，最終影響p53的正常表達(dá)，誘導(dǎo)DNA損傷。小鼠在注射該化合物4周后，體內(nèi)p53表達(dá)水平顯著降低。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在缺乏β-阻滯蛋白1的情況下，小鼠DNA不會(huì)受損。因?yàn)棣?阻滯蛋白1表達(dá)缺失可有效穩(wěn)定胸腺細(xì)胞內(nèi)的p53表達(dá)水平(胸腺和急性、慢性壓力反應(yīng)相關(guān))。

3.3.2應(yīng)激反應(yīng)加速大腦退化〔21〕費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)的Trojanowski報(bào)道長期的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致大腦中受損蛋白的增加，加速AD神經(jīng)退行性變進(jìn)展。曾研究了和人AD相似的在大腦中β-淀粉樣蛋白或tau蛋白不斷積累的小鼠模型，通過隔離和定期將它們置于管子里造成小鼠的應(yīng)激反應(yīng)。并與未發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)的小鼠對(duì)比，發(fā)現(xiàn)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)的小鼠大腦中β-淀粉樣蛋白或tau蛋白表達(dá)量增多，記憶力減退，腦組織損傷更多。進(jìn)而阻斷調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的大腦蛋白分子，發(fā)現(xiàn)小鼠中應(yīng)激反應(yīng)不再加快疾病進(jìn)程，阻斷該信號(hào)通路可防AD的神經(jīng)退行性變。

3.4沉默信息調(diào)節(jié)子T1(SIRT1)去乙酰化酶是否為長壽因子存在極大的爭議〔22〕Harvard大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授David Sinclair對(duì)調(diào)節(jié)SIRT1去乙酰化酶的機(jī)制及藥物進(jìn)行了10余年系列研究，發(fā)現(xiàn)不同合成激活物調(diào)節(jié)SIRT1的共同的變構(gòu)機(jī)制〔23〕。針對(duì)SIRT1去乙酰化酶產(chǎn)生的合成激活物預(yù)防腫瘤，2型糖尿病和AD等老年病〔24〕。Sinclair從4 000種激活物中選擇活性最高的三種進(jìn)行人體試驗(yàn)，以確定它們治療，諸如2型糖尿病通過SIRT1酶的激活調(diào)控的藥物，治療2型糖尿病、炎癥性腸病等特定病癥的效果，Sinclair教授希望能夠驗(yàn)證這種藥物擁有雙重作用，在治療的同時(shí)起到預(yù)防的作用，或可能防治癌癥和阿爾茨海默病的發(fā)生〔24〕。該酶在熱卡的控制和運(yùn)動(dòng)時(shí)可自然產(chǎn)生，但其水平可因某些激活物如紅酒中的白藜蘆醇而增加〔25〕。在細(xì)胞水平能控制DNA修復(fù)，凋亡，生物鐘，胰島素分泌，炎癥通路和線粒體生物合成〔26～29〕。在對(duì)基因條件敲除小鼠研究后，該團(tuán)隊(duì)2011年發(fā)現(xiàn)，SIRT1所產(chǎn)生的益處與健康飲食及其運(yùn)動(dòng)而發(fā)生的益處相類似，不過，體重不受影響。SIRT1能使超重小鼠與苗條的小鼠賽跑時(shí)速度可快1倍，出生時(shí)開始低劑量SIRT1使超重的小鼠平均壽命延長4%，最大壽命延長3%；高劑量延長平均壽命18%，最大壽命5%。出生56周開始干預(yù)，低劑量SIRT1使超重的小鼠平均壽命延長11%，高劑量延長平均壽限44%。從飲食期開始干預(yù)，低劑量延長最大壽命延長6%；高劑量延長最大壽命9%，并減少老年相關(guān)疾病。其首先面世的該類藥物是針對(duì)糖尿病的藥物，預(yù)計(jì)5年內(nèi)推出，如能在眾多人中使用這類藥物，便可評(píng)估其他益處，他們將追蹤1萬人用該藥物，以觀察他們可否因此而更加健康，壽命更長。該團(tuán)隊(duì)還預(yù)測(cè)，他將可以推遲疾病的開始時(shí)間，不會(huì)有那么多人在50-60歲就患上慢性病。人們有望在年逾百歲時(shí)仍健康硬朗〔23,30,31〕。

Jiang等〔32〕近報(bào)道SIRT6 通過水解長-鏈脂性酰基賴氨酸，調(diào)節(jié)TNF-α分泌，有助于機(jī)體抗炎效應(yīng)而達(dá)到抗衰老作用。

密西根大學(xué)Nicklett報(bào)道研究發(fā)現(xiàn),對(duì)713名70～79歲婦女統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,結(jié)合運(yùn)動(dòng)和健康飲食可能增加壽命。有較勤運(yùn)動(dòng)的婦女相對(duì)沒有運(yùn)動(dòng)的婦女，相對(duì)死亡率降低74%，多吃蔬菜及水果的婦女比較少吃蔬菜及水果的婦女，相對(duì)死亡率可能減少46%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)攝取蔬菜及運(yùn)動(dòng)?jì)D女在未來的5年里，可減少50%～70%的死亡率〔33〕。

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